ةيبصعلا ةيودلأا ريثأت طامنأ

Transcript

1 مستقبالت األدوية Drug receptors المستقبل : Receptor ھو جزيء كبير molecule (غالبا بروتين ), يوجد على سطح الخلية أو بداخلھا, يرتبط بالدواء (الناقل العصبي, أو الھرمون...) و يؤدي ھذا االرتباط إلى سلسلة من التفاعالت الحيوية التي تنتھي بحدوث تأثير الدواء المطلوب أنواع المستقبالت (الموجودة على سطح الخلية): المستقبل المتصل مع قناة شاردية. ١. المستقبل المرتبط بالبروتين. G. ٢ المستقبل المرتبط بأنزيم التيروزين كيناز. Kinase Tyrosine ٣. أنماط تأثير األدوية العصبية ال يخت رق الح اجز ال دماغي L-dopa حي ث أن dopamine : مث ل طليع ة دواء precursor ١. الشوكي (لذلك نعطي طليعته التي تخترق ھذا الحاجز.) carbidopa يث بط اص طناع, مث ل دواء يث بط أنزيم ات االص طناع synthesis enzymes ٢. Dopa تأثيرا محيطيا لذلك نعطي مثبطDDC ( L-dopa و بما أننا ال نريد أن يعطي ] dopamine (Decarboxylase محيطيا فقط أي أنه ال يخترق الحاجز الدماغي الشوكي]. الذي كان دواء يمنع تخزين الناقل العصبي ضمن حويصالته, مثال ريزيربين Reserpine ٣. يستعمل قديما كخافض ضغط و لكن استخدامه انحسر ألنه يحدث اكتئابا". بروتينات ناقلة بما أن عملية انتقال الدوبامين إلى حويصالته تحتاج طاقة ATP و إلى آلية عمله: لھذه transporters فيرتبط ريزربين بھذه البروتينات و يثبطھا فيحصل استنزاف الحويصالتdepletion. دواء ينشط تحرير الناقل العصبي مثل amphetamine و له آلية أخرى ھي منع إعادة القبط ٤..reuptake. دواء يثبط تحرير الناقل العصبي مثل سم البوتيلينوم حيث يثبط تحرير الناقل العصبي (أي تحرير ٥. األستيل كولين) من الحويصالت. دواء يحصر المستقبالت بعد المشبكية مثل األتروبين. ٦. دواء ينشط المستقبالت بعد المشبكية مثل نيكوتين, موسكارين. ٧. دواء يثبط المستقبالت الذاتية autoreceptors فيزيد اصطناع أو تحرير الناقل. ٨.

2 ٩. دواء ينشط المستقبالت الذاتية autoreceptors فينقص اصطناع أو تحرير الناقل. ١٠. دواء يمنع إعادة القبط reuptake مثل كوكائين. cocaine ١١. دواء يثبط آلية االستقالب وكمثال الفيزوستيغمين Physostigmine الذي يقوم بتثبيط أستيل كولين استراز. المركنات & حاالت القلق Anxiolytics and Sedatives تشمل ما يلي:. Benzodiazepines (BDZs) البنزوديازيبينات. Barbiturates الباربيتورات أدوية أخرى system) (serotonergic تعمل على مستقبالت السيروتونين, وھي أدوية حديثة عبارة عن شادات لمستقبالت السيروتونين). قبل البدء بتفصيل األدوية البد من تعريف بعض المصطلحات Terms األساسية:. Tolerance التحمل. Cross tolerance التحمل المتصالب االعتماد :Dependence و يقسم الى: 1 -االعتماد الجسدي (الفيزيائي). physical dependence. psychological dependence االعتماد النفسي -2 :Tolerance التحمل.I حالة فيزيولوجية تتميز بتناقص تأثير الدواء عند تكرار استخدامه لذا نحتاج مع الزمن لجرعات أعلى إلحداث نفس التأثير, (فعند استخدام الديازيبام لمعالجة القلق بجرعة بدائية ٥ ملغ, تصبح ھذه الجرعة( ٥ ملغ) غير قادرة على إحداث التأثير المطلوب بعد شھرين أو ثالثة, لذلك نضطر إلى زيادة الجرعة حتى نحصل على التأثير المطلوب. لماذا يحدث التحمل: ١. اإلستقالب المتزايد للدواء (مثال الباربيتورات ), حيث أنھا منشطة ألنزيمات الكبد فتؤدي إلى زيادة استقالب نفسھا, وتتحول إلى مواد غير فعالة, وبالتالي نحتاج جرعة أكبر منھا فيحدث استقالب أكبر مرة أخرى (حلقة مفرغة). كما أنھا تنشط استقالب األدوية األخرى ونحتاج جرعات أكبر من ھذه األدوية. ٢. يمكن أن يحدث مع الزمن انخفاض في ألفة المستقبل للدواء desensitization (نقص الحساسية) فتصبح المستقبالت غير حساسة للدواء بسبب االستعمال المتكرر للدواء, وينتج انخفاض األلفة آنف الذكر عن ما يسمى ظاھرة Down regulation وھذه الظاھرة تسبب إما انخفاض لعدد المستقبالت أو انخفاض في حساسية المستقبالت, وفي كال الحالتين نحصل على نتيجة واحدة, أال وھي انخفاض في ألفة المستقبل للدواء, بالتالي نحتاج جرعة أكبر. مالحظة:

3 يحصل التحمل ألحد تأثيرات الدواء, وليس لجميع التأثيرات فمثال الباربيتورات بعد جرعة معينة تحدث تثبيط تنفسي فزيادة الجرعة ھنا حتى mg ١٥٠ يحدث تثبيط تنفسي كامل. أي أنه حصل تحمل فقط للتأثير المزيل للقلق دون أن يتغير التأثير المثبط للتنفس, وھنا تكمن خطورة ھذه األدوية. :Cross tolerance التحمل المتصالب (المتقاطع).II قد تؤدي زيادة أحد أصناف األدوية إلى زيادة التحمل دواء من نفس الطائفة (فضال على زيادة تحمل الدواء نفسه). مثال إذا تناول المريض Diazepam لمعالجة اضطرابات النوم يحتاج ھذا المريض بعد فترة إلى زيادة الجرعة من أجل النوم فإذا تغير الدواء إلى Flurazepam يكون المريض بحاجة لجرعة عالية من ھذا الدواء على الرغم من أنه لم يأخذه من قبل. opiate ال يوجد تحمل متصالب بين طائفتين دوائيتين وإنما بين الطائفة الواحدة حصرا( مثال طائفة المورفينات البنزوديازيبينات). تسعى أجيال البنزوديازيبينات الحديثة إلى التخلص من مشكلة التحمل. III.إساءة استعمال الدواء : Drug abuse استعمال الدواء لغرض غير العالج مثل استخدام البنزوديازيبينات للحصول على حالة من النشوة. :Dependence االعتماد.IV ھو ظھور عالمات وأعراض انسحاب somatic or psychologic withdrawal symptoms جسدية أو نفسية عند التوقف المفاجئ عن تناول الدواء. فمثال التوقف المفاجئ عن تناول Diazepam أو Phenobarbital يؤدي لظھور أعراض انسحاب, وھذا األخير يملك أعراض انسحاب أسوأ من أعراض انسحاب المورفينات. و سبب ھذه األعراض ھو االنخفاض المفاجئ في تركيز الدواء في الجسم. وقد تشمل األعراض تسرعا في القلب إقياء وأحيانا تحدث أعراض نفسية مثل عودة القلق الشديد (الذي تمت معالجته أصال بالدواء (. يقسم االعتماد dependence إلى: ١. اعتماد جسمي (فيزيائي) : Physical Dependence حيث أن عدم ارتباط المستقبالت بالدواء يؤدي الى خلل وظيفي معاكس لألعراض التي تسببھا المادة المحدثة لالعتماد حيث أن أجھزة الجسم أصبحت تعتمد على الدواء المدمن للقيام بوظائفھا العادية, وبالتالي تظھر أعراض انسحاب فيزيولوجية ) توسع حدقة فرط تھوية آالم معممة), ويعتقد أن مناطق محددة من الدماغ مسؤولة عن ظھور ھذه األعراض. ٢. اعتماد نفسي : Psychological Dependence حيث يترافق االنسحاب مع توتر نفسي, وتستحوذ على المريض فكرة ضرورة أخذ الدواء, ويريد أن يحصل عليه من أي مصدر. مالحظات: االعتماد الفيزيائي(الجسمي) ھو األخطر ألنه يؤدي إلى إدمان,Addiction أما االعتماد النفسي فيؤدي إلى االعتياد.habituation يحدث النيكوتين nicotine عند قطعه أعراضا عصبية تعزى إلى اعتياد نفسي وليس إدمانا ألنه في حالة اإلدمان تكون المستقبالت قد تعودت على العمل في وجود ھذا الدواء, فعندما تقل تراكيزه تظھر التأثيرات الجسدية. وما ينطبق على النيكوتين ينطبق على الكافئين ) القھوة والشاي), والنيكوتين تأثيره أكبر. إن الدواء ذا الزمن النصفي القصير يعطي اعتمادا أسرع من الدواء ذي الزمن النصفي الطويل. عند معالجة االعتماد يجب عدم قطع الدواء فجائيا حتى ولو كان الدواء ساما مثل Cocaine أو Morphine فقد نعطيه نفس الدواء, وقد نعطيه بديل ونسحبه تدريجيا, حيث يتم خفض الجرعة حتى الوصول إلى مرحلة إعطاء المريض دواء كاذب Placebo ال يحوي المادة المدمنة. ال (minor) sedative مركن (مرخي مع نعاس), وال (major) tranquilizer مھدئ لالنفعاالت العصبية بدون نعاس. تستخدم ھذه األدوية بجرعات منخفضة لمعالجة القلق, anxiety وبجرعات أعلى قليال تسبب تركين, sedation وبالجرعات األعلى تسبب نوما. تستخدم أحيانا كمساعدات للمخدرات من أجل تقليل الجرعة الالزمة للتخدير. * لبعض البنزوديازيبينات استعماالت خاصة مثل Diazepam وLorazepam اللذان يستعمالن في حالة الصرع و Chlordiazepoxide في حاالت االنسحاب من الكحول.

4 آلية عمل البنزوديازيبينات تعتمد آلية ھذه األدوية على تثبيط عمل الخاليا في نوى الجھاز اللمبي Limbic System وھذه النوى ھي. hippocampus, septum, amygdala, تعمل البنزوديازيبينات على مستقبالت GABA A (المرتبطة بقناة الكلور) فھي ترتبط معھا وتزيد ألفتھا ل. GABA ارتباط غابا ) المثبط ( بقناة الكلور يؤدي إلى انفتاحھا ودخول شوارد الكلور داخل الخلية, مما ينتج عنه فرط استقطاب hyper-polarization (زيادة الشحنة الموجبة خارج الخلية & زيادة الشحنة السالبة داخلھا) وبالتالي تثبيط الخلية بعد المشبك. مالحظات :Notes ھناك فرق في آلية العمل بين البنزوديازيبينات والباربيتورات: البنزوديازيبينات: تعتبر شادات غير مباشرة Indirect Agonists أي أنھا ال تقوم بفتح قناة الكلور بعد GABA الذي يقوم بفتح القناة. ارتباطھا بالمستقبل, بل تزيد من ألفة المستقبل ل الباربيتورات: تعتبر شادات كاملة Full agonist أي أنھا ھي التي تفتح قناة الكلور بغض النظر عن وجود,GABA كذلك فإن الباربيتورات لھا دور آخر حيث أنھا تمنع دخول الصوديوم إلى داخل الخلية مما يؤدي إلى منع زوال االستقطاب. حديثا تم اكتشاف مستقبالت BZDs (البنزوديازيبينات) في الدماغ. للنورأدرينالين دور في القلق والنوم لذا فإن له دورا في آلية عملBZDs حيث وجد أن البنزوديازيبينات تثبط عمل (noradrenaline) NA في الدماغ, وذلك عن طريق تثبيط الخاليا النورأدرينرجية في نواة ومستقبالته. ceruleus locus وھذا التأثير يتواسطه الناقل العصبي GABA (آلية وتعطى شاداته حاالت القلق األخرى, BZDs كذلك فإن للسيروتونين دورا في آلية عمل Buspirone كما سنرى). أظھرت الدراسات أن ھناك زيادة في تدفق الدم في األميغداال عند القلق. عندما تؤثر البنزوديازيبينات على مستقبالت GABA في النخاع الشوكي فإنھا تؤدي إلى ارتخاء العضالت. شكل يمثل قناة الكلور الحظ أن البنزوديازيبينات ترتبط مع الوحدة, α أما الباربيتورات فترتبط مع الوحدة β والكحول مع γ على نفس المستقبل.

5 الجدول التالي يبين موضع تأثير البنزوديازيبينات, والتأثير العالجي الناتج: Therapeutic Effect التأثير العالجي الناتج Location of Action موقع الخلية بعد المشبك المتأثرة بالتثبيط Amygdala Cerebral Cortex Hippocampus Spinal Cord Cerebellum Brainstem اضطراب agitation and fear Alleviate anxiety التخفيف من القلق والتھيج والخوف antiepileptic actions amnesia Mental confusion ذھني فقدان ذاكرة(نسيان), فعل مضاد للصرع. Mild muscle-relaxing effects ارتخاء عضلي خفيف الحرائك الدوائية االمتصاص و التوزع :absorption & Distribution DZDs محبة للدسم لذلك تمتص بسھولة بعد أخذھا فمويا وتتوزع في كامل الجسم. اإلستقالب : Metabolism تستقلب DZDs كبديا إلى مركبات فعالة لھا معدل طرح elimination أبطأ من الدواء األصلي, لذلك تمتاز بفترة تأثير طويلة. تطرح في البول على شكل مستقلبات غلوكورونية. مدة التأثير و العمر النصفي : Duration of Action & half-life يتباين العمر النصفي لھذه المواد, ويعرف العمر النصفي بأنه الزمن الالزم إلطراح نصف جرعة الدواء من الجسم. مثال: العمر النصفي لل ٢٠-٧٠ Diazepam ساعة بينما لل ١٠-٢٠ Lorazepam ساعة ومع ذلك فإن فترة التأثير الدوائي الفعال لل ٨ Lorazepam ساعات وھي أعلى بكثير من فترة تأثير ال (١- Diazepam ٢) ساعة وذلك بسبب: ١. ال Diazepam له انحاللية كبيرة في الدسم أكثر بمرتين من Lorazepam لذا فھو يخترق الدماغ بسرعة ولكنه يخرج منه أيضا بسرعة ليختزن في النسيج الشحمي (الشكل المختزن في النسيج الشحمي ھو الشكل غير الفعال). ٢. كذلك حوالي ٩٠% من الديازيبام يرتبط ببروتينات البالزما نتيجة انحالله الشديد بالدسم. ١ ). بينما يخرج Lorazepam ببطء من الدماغ, ألن انحالله بالدسم أقل. 2 ). ارتباط الLorazepam ببروتينات البالزما أقل. تحدث الDZDs اعتمادا فيزيائيا واعتمادا نفسيا. تكون عالمات االنسحاب بشكل confusion (اضطراب عقلي), hallucination (ھلوسة), agitation (تھيج), وrestlessness (تململ) أي أن االنسحاب يحدث أعراضا معاكسة لما يسببه الدواء من تھدئة فانسحاب حاالت القلق يحدث قلقا. كلما كان t 1/2 للدواء قصير كلما سبب اعتمادا أكبر لذا في معالجة أعراض االنسحاب يستبدل الدواء(ذو نصف عمر قصير), بدواء آخر من نفس الطائفة مع t 1/2 أطول. Clinical uses ١. anxiolytic مزيل للقلق بجرعات قليلة: أھمھاAlprazolam ولكنه يحدث أعراض انسحاب عند ٣٠% من المرضى.

6 ٢. hypnotic sedative & تأثير مركن ومنوم: مثالDiazepam الجرعات المنومة أكبر من الجرعات المركنة, والجرعات المركنة بدورھا أكبر من الجرعات الحالة للقلق. أمثلة على بعض البنزوديازيبينات: :Flurazepam يستخدم في اضطرابات النوم( االستيقاظ المتكرر ),له = t 1/2 ٨٥ ساعة. :Temazepam يستخدم في اضطرابات النوم( االستيقاظ المبكر). تحدث ذروة تأثيره بعد ٢-٣ ساعات لذلك يعطى قبل الذھاب للنوم بعدة ساعات. يعطى بجرعة ١٠-١٧ t 1/2 ) mg ١٥ ساعة). :Triazolam له فترة تأثير قصيرة لذا يستخدم عند المرضى الذين لديھم أرق, يتطور تحمل tolerance ھذا الدواء خالل بضعة أيام, ويؤدي سحبه إلى عودة األرق, لذا يستخدم بشكل متقطع وليس يوميا. = t 1/2 ٤-٢ ساعة الجرعة( ١.٢٥-٠.٢٥ (.mg Side effects Dependence االعتماد. Confusion تشويش(اضطراب دماغي). Drowsiness نعاس. مالحظة: Flumazenil ھو حاجب لمستقبالت ال DZDs لذا يستعمل لمعالجة التسمم بالبنزوديازبينات. آلية تأثير الباربيتورات :Mechanisms of Actions آلية عمل الباربيتورات قريبة من آلية البنزوديازيبينات حيث أنھا تعم ل عل ى م ستقبالت GABA A عل ى الوحدة β وھي تعمل دون وجود الناقل GABA فتزيد من فتح قن وات الكل ور(المثبط ة) وتث بط قن وات ال صوديوم (المنشطة). التأثير الدوائي للباربيتورات :Pharmacological Effects of Barbiturates تثبيط الCNS : حيث أن الجرع ات المنخف ضة م ن الب اربيتورات تح دث ت أثيرا مھ دئا أم ا ف ي الجرع ات األعل ى فتحدث النوم والذي يتلوه التخدير و بزيادة الجرع ة يح دث س بات وم وت. ل ذلك ف إن درج ة التھدئ ة والن وم تعتم د على الجرعة. التثب يط التنف سي : Respiratory Depression الب اربيتورات تث بط اس تجابة الم ستقبالت الكيماوي ة O 2 تراكي ز تتح سس الم ستقبالت إذ أن ھ ذه السي سائية في خاليا مركز التنفس في الب صلة chemoreceptors وتراكي ز, CO 2 فعن د زي ادة تركي ز CO 2 تتنب ه ھ ذه الم ستقبالت في زداد الت نفس, وعن د تثب يط ھ ذه الم ستقبالت بالباربيتورات س وف يرتف ع تركي ز CO 2 دون أن تتنب ه الم ستقبالت, بالت الي ل ن تك ون ھن اك أي اس تجابة لزي ادة CO 2 مما يؤدي إلى الموت إذا لم يسعف المريض بسرعة. مالحظة: األوكسجين الذي يعطى للمرضى في المشافي يحوي ٩٥% أوكسجين & ٥% 2 CO ويسمى ھذا المزيج (كربوجين), وسبب وجود نسبة من CO 2 من أجل تنشيط التنفس. : حي ث تن شط الب اربيتورات األنزيم ات الكبدي ة وبالت الي ف إن إعط اء تن شيط أنزيم ي Enzyme Induction الباربيتورات ينقص تأثير األدوية األخرى النخفاض تركيزھا. مالحظات : Notes ليس للباربيتورات تأثير مسكن لأللم. قد يؤدي إعطاء جرعة كبيرة من O 2 للمريض إلى تثبيط التنفس. من مبدأ التثبيط التنفسي قد تستعمل الباربيتورات لإلنتحار. الحرائك الدوائية للباربيتورات :Pharmacokinetics تمتص الباربيتورات بشكل جيد عند اإلعطاء الفموي, وتتوزع في كامل الجسم. يعاد توزيع الباربيتورات تستقلب (المناطق الحشوية والعضالت الھيكلية والنسيج الشحمي). من الدماغ إلى مختلف مناطق الجسم الباربيتورات في الكبد وتطرح مستقلباتھا في البول. مدة التأثير و بدء التأثير : Effect Onset & Duration تختلف الباربيتورات فيما بينھا بأمد التأثير و بدء التأثير. وھذه االختالفات تعتمد على عوامل منھا: االنحالل بالدسم معدل التشرد االرتباط ببروتينات البالسما اإلستقالب اإلطراح. Clinical Uses : حاليا ال تستخدم, فقد استبدلت ب BZDs ألنھا أكثر أمانا. القلقAnxiety التخديرAnesthesia. مضادات اختالج :Anti-convulsant خصوصا في نوبة الصرع.

7 Side Effects Confusion تشويش(اضطراب دماغي). Addiction اإلدمان: يؤدي التوقف المف اجئ ع ن الب اربيتورات إل ى ح دوث أع راض االن سحاب وھ ي ھن ا أشد من تلك المترافقة مع األفيونات. Nausea غثيان: حيث تؤثر على مركز اإلقياء في البصلة السيسائية. مالحظة: قد يحدث تثبيط تنفسي في الجرعات العالية من الباربيتورات. الجيل الجديد من حاالت القلق :Anxiolytics تعتمد األدوية الجديدة الحالة للقلق على مبدأ أنه بدال من إعطاء دواء GABA يثبط الدماغ بشكل كامل ويسبب مشاكل االكتئاب نحاول أن نفھم آلية المرض بشكل دقيق ونعطي دواء انتقائيا يعمل فقط على مستقبالت ال... Serotonin من األمثلة على ھذه األدوية الجديدة: : Buspirone ويعتبر من الجيل الجديد لحاالت القلق يعمل شادا agonist لمستقبالت 5-HT 1A. ال تشبه ھذه الفئة من األدوية البنزوديازيبينات أو الباربيتورات فاألخيران ھما مركنان sedating أما ال Buspirone فهو non-sedating أي ال يسبب التركين.. mg ٣٠-٢٠ Buspirone جرعة ال يسبب االعتماد لذا يستخدم في المعالجة مطولة األمد تحديدا ألن تأثيراته العالجية التظھر إال بعد عدة أسابيع من بدء العالج, لذلك نبدأ العالج بإعطاء البنزوديازيبينات ثم نخفف جرعتھا بالتدريج مع المشاركة شيئا فشيئا للبوسبيرون. ويحتاج عدة أسابيع لتحقيق التأثير العالجي الكامل. Antidepressants تقسم إلى ٣ أنواع أساسية:. ١ مثبطات أنزيم. Monoamine Oxidase Inhibitors (MAOI) MAO. ٢ مضادات االكتئاب ثالثية الحلقة. TCAs Tricyclic antidepressants ٣. مثبطات إعادة قبط السيروتونين االنتقائية Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

8 .١ مثبطات : MAO Inhibitors MAO ت م اكت شاف تأثيرھ ا ع ن طري ق ال صدفة حي ث كان ت ت ستعمل ھ ذه األدوي ة مث ل isonoazid و iproniazid كأدوية مضادة للسل حيث لوحظ تحسن في مزاج المرضى بعد فترة المعالجة بھذه األدوية مما دعا لدراسة تأثيرھا على الناحية النفسية. ولكن تختلف آلية عملھ ا كم ضادة لل سل ع ن اآللي ة الم ضادة االكتئ اب (تثب يط.(MAO من ھذه األدوية: Clorgyline Iproniazid Isocarboxazid Moclobemide Nialamide Phenelzine Tranylcypromine آلية التأثير :Mechanism of Action بع د تح رر الناق ل الع صبي إل ى النھاي ات الم شبكية ي تم إع ادة ق بط reuptake ج زء من ه إل ى الخلي ة قب ل الم شبك وھن اك تتخ رب (ت ستقلب) بع دة ط رق أح دھا ع ن طري ق األك سدة بواس طة أن زيم Mono Amino. Oxidase MAO تثبط األكسدة بواسطة ھذا األن زيم ل ذا فھ ي تزي د تراكي ز الناق ل الع صبي (النورأدرين الين و السيروتونين). الشكل التالي يبين تخزين وتحرير وقبط النورادرينالين: الحركية الدوائية : Pharmacokinetics تمتص بسھولة م ن األمع اء (عن دما تعط ى فموي ا) توزعھ ا جي د ت ستقلب ف ي الكب د إل ى م ستقلبات غي ر فعالة تطرح في البول. بتثبيطھا ل MAO تزيد ھذه األدوية سمية بعض الم واد الت ي ي ستقلبھا ھ ذا األن زيم مث ل ال tyramine (الموج ود في بعض أنواع الجبن) وھو ناقل عصبي كاذب يشبه الدوبامين في بنيته. يملك التيرامين تأثيرا مباشرا على تحرير األدرينالين مما يؤدي لرفع الضغط بشكل كبير (في حال تثبيط MAO وبالتالي تحدث نزوف دماغية تؤدي للوفاة. لذلك نعطي للمرضى المعالجين بinhibitors,(MAO قائمة باألغذية الممنوعة.

9 في الحالة العادية يتخرب التيرامين بMAO الموجود في الكبد. بعض األدوية ال MAOI ترتبط ب ذات ارتباط عكوس مثل.Carboxazone MAO يوجد محيطيا في القناة الھضمية ومركزيا. MAO ارتباطا غير عكوس مثل iproniazid وھناك بعض األدوية التأثيرات الجانبية: وجع رأس. Headache تنبيه الجھاز العصبي المركزي. CNS stimulation جفاف فم. Dry mouth زيادة وزن. Weight gain ھبوط ضغط انتصابي. Postural hypotension تملك MAO inhibitors تأثيرات مضادة للمستقبالت الموسكارينية لذلك تظھر أعراض مضادة للموسكارين anti-muscarinic مثل جفاف فم صداع, رؤية ضبابية غثيان إمساك عسر تبول. وفي بعض األحيان اضطرابات نوم. تحتاج ھذه األدوية إلى ٣ أسابيع حتى يظھر تأثيرھا وھذه مشكلة بالنسبة للمرضى االنتحاريين. لماذا تحتاج MAO inhibitors فترات طويلة للتأثير توجد عدة تفسيرات لھذه الظاھرة...أھمھا: أن اصطناع النواقل العصبية يحتاج إنزيمات, وھذه األنزيمات عبارة عن بروتينات اصطناعھا يشمل عدة مراحل تحتاج لوقت طويل نسبيا. ٢.مضادات االكتئاب ثالثية الحلقة Tricyclic antidepressants (TCAs) أدوية مضادة لالكتئاب تحمل في بنيتھا الكيميائية ثالث حلقات أشھرھا. imipramine آلية عملھا: تثبط إعادة قبط السيروتونين والنورأدرينالين مما يؤدي لزيادة كمية الناقل المتوافر وھي غير انتقائية nonselective (على عكسSSRI التي تعمل على السيروتونين فقط). في المشبك Imipramine من أشھر ھذه األدوية Amitriptyline الذي يملك مجموعة من التأثيرات: H1 receptor blockade.١ H2 receptor blockade.٢ mach receptor blockade.٣ NE reuptake inhibition.٤ 1 receptor blockade.٥ 2 receptor blockade.٦ 5-HT reuptake inhibition.٧ 5-HT2 receptor blockade.٨ Na Channel blockade.٩ Tricyclic Overdose زيادة الجرعة رغبة في االنتحار. Often suicidal intent سامة جدا". Extremely hazardous

10 P Generic Name Trade Name Generic Name Trade Name Imipramine Tofranil Trimipramine Surmontil Desipramine Norpramin Protriptyline Vivactil Amitriptyline Nortriptyline Elavil Endep Pamelor Aventyl Maprotiline Amoxapine Doxepin Adapin Clomipramine Ludiomil Asendin Anafranil amoxapine Asendin Sinequan Ludiomil maprotiline اضطراب تظھر بعض العالمات على المريض من أھمھا: Manifestations Agitation (تھيج), delirium ( ھذيان ( irritability neuromuscular (تھيج عضلي عصبي ( convulsions ) تشنجات,( coma (غيبوبة ( depression Respiratory (تثبيط تنفسي ( collapse circulatory (بطء في الدوران) ) فرط حرارة ( Hyperpyrexia Cardiac conduction defects and severe arrhythmias نظم القلب و خلل في التوصيل القلبي. الحركية الدوائية : Pharmacokinetics تمتص بشكل جيد (ألنھا تملك حلقة فھي منحلة في الدسم بشكل جيد فھي تعبرBBB بشكل سريع) ولكن t 1/2 متفاوت قد يصل إلى ٢٤-٤٠ ساعة و بعضھا فقط ١٠ ساعات. التأثيرات الجانبية: قلبية وعائية cardiovascular effects بسبب ازدياد فعالية الكاتيكوألمينات التي تؤدي إلى تنبيه ١- القلب. α ھبوط الضغط االنتصابي Orthostatic hypotension بسبب حجب مستقبالت ٢- األدرينرجية الذي يؤدي إلى ھبوط الضغط االنتصابي وتسرع قلب انعكاسي.. تأثير مھدئ sedative بسبب حجب مستقبالت الھستامين ٣- H 1 التداخالت الدوائية :Drug Intreaction ١. مع : MAOI يمنع منعأ باتا أخذ مضادات االكتئاب ثالثية الحلقة مع MAO inhibitors ألن كليھما يرفع تركيز النورأدرينالين والسيروتونين مما يؤدي إلى ارتفاع ضغط صاعق مميت ) كما يحدث في متالزمة السيروتونين Serotonin Syndrome الناتجة عن فرط تركيز السيروتونين) األعراض تشمل أيضا تشنج عضلي فرط حرارة, ھذا التداخل واضح أكثر مع SSRI ألن تأثيره انتقائي على السيروتونين. ٢- مع منبھات الودي: مع منبھات الودي المباشرة: يحدث ارتفاع ضغط. غير مع منبھات الودي غير المباشرة: إن TCAs تثبط أخذ (قبط) األدوية المنبھة للودي المباشرة فيؤدي إلى إنقاص تأثيرھا Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI)

11 مفضلة على جميع األدوية السابقة وذلك ألنھا انتقائية (تعمل فقط على السيروتونين) مما يعطي تأثيرات جانبية أقل. توصف بشكل كبير والذين يأخذون Prozac يعدون بالماليين ألنه يعتبر خافض شھية لمرضى البدانة (إضافة لكونه مضاد اكتئاب)... Citalopram, fluoxetine,sertraline, paroxetine من ھذه األدوية نذكر: الجدول التالي يبين بعض ھذه األدوية Generic Name Trade Name Fluoxetine Prozac Fluvoxamine Luvox Paroxetine Paxil Sertraline citalopram Zoloft التأثيرات الجانبية:, Anxiety (قلق), insomnia (أرق) appetite, decreased (فقدان شھية) Tremors (رجفان). symptoms GI أعراض في الجھاز الھضمي. Headache صداع. Rashes طفح. مالحظة ھامة: إن ال( SSRI ) Selective Serotonin Reuptake Inhibitors ال تعطى مع مثبطات, MAO Inhibitors MAO ألن اإلعطاء المشترك لھما يسبب متالزمة السيروتونين Serotonin syndrome والتي تتجلى باألعراض التالية: حمى. Fever ارتفاع ضغط. hypertension تھيج. agitation ارتفاع حرارة شديد. Hyperthermia رجفان عضلي. myoclonus Rigidity (تصلب عضلي). غيبوبة. coma Seizure (اختالج). وقد تنتھي ھذه األعراض بالموت في حال عدم معالجتھا...

12 الجيل الثاني من األدوية المعالجة لالكتئاب عبارة عن (حاصرات غير انتقائية إلعادة قبط األمينات األحادية,(2nd Generation nonselective monoamine reuptake blockers وأھم أفراد ھذه الطائفة على اإلطالق ال : Buproprion آلية عمل الBuproprion : ينقص إعادة قبط السيروتونين 5-HT. ينقص إعادة قبط النورادرينالين. NE ينقص إعادة قبط الدوبامين. DA Adverse effects:. anxiety, insomnia, weight loss Seizure disorder االختالج head injury أذية في الرأس electrolyte imbalance خلل في شوارد الجسم alcoholism متعاطي الكحول Contraindications: األدوية التي يمكن أن تسبب االكتئاب Drugs can cause depression. Alcohol. Beta blockers. Prednisone. Cocaine & Amphetamine withdrawal. Reserpine الا دوية المضادة للفصام (أو للذهان) : نظرية دور الدوبامين في حدوث الفصام :Dopamine hypothesis تقوم هذه النظرية على عدة أدلة : الا دوية مثل ال Amphetamine (الذي يحر ارلدوبامين, ينتج عن تناوله تصرفات لا يمكن تمييزها عن هجمات ال schizophrenia وعند إعطاي ه للمريض الفصامي يؤدي لاشتداد حالته). يتحول إلى الدوبامين,( bromocriptine, apomorphine, وكلها أيضا ال L-dopa (الذي شادات لمستقبلات الدوبامين agonist) (dopamine تحدث أعر اضا مشابهة لا ع ارض ال.schizophrenia أدوية الschizophrenia الحالية هي عبارة عن حاص ارت مستقبلات الدوبامين. بعض الطرق العصبية والتفكير تستخدم الدوبامين كناقل عصبي. pathways في الجهاز اللمبي التي لها دور في الم ازج والسلوك لذا تم افت ارض أن فرط فعالية جهاز الدوبامين (المحرر خاصة من VTA Ventral هو المسؤول عن حدوث أع ارض الschizophrenia (Tegmental Area

13 (١ و كانت تسمى سابقا ب neuroleptics major tranquillizers وبحسب آلية التاثير تقسم مضادات الذھان إلى: حاص ارت مستقبلات الدوبامينAntagonists Dopamine (وخاصة مستقبلات ): D2 (٢ حاص ارت مستقبلات السيروتونين :Serotonin Antagonists Phenothiazine (chlorpomazine) وبحسب تركيبھا الكيميائي تقسم إلى: Phenothiazines التي تضم: chlorpromazine - fluphenazine - prochlorperazine - thioridazine - promazine - Butyrophenones (haloperidol) :Butyrophenones haloperidol - Thioxanthines thiothixene - لها دور كبير في علاج الفصام حيث بدأ استخدامها في الخمسينات, زمر: وتنطوي في ثلاث.Aliphatic compounds (١

14 (٢ Piperidi.nes (٣ Piperazi.nes مالحظة: من أهم الا دوية الفينوثيازينية لدينا ال Chlorprom, azine وهذه الا دوية تعالج الا ع ارض الا يجابية للمرض ولا تعالج الا ع ارض السلبية. Group Drug للاطلاع Trade name أدوية داء باركنسون تؤدي إلى أع ارض فصام, والعكس بالعكس. Aliphatic compounds Piperidines Piperazines Chlorpromazine Promazine Triflupromazine Methotrimeprazine Mesoridazine Thioridazine Fluphenazine Perphenazine Prochlorperazine Trifluoperazine (Thorazine, Largactil) Vesprin Nozinan Mellaril Stemetil Stelazine معالجة الغثيان والا قياء. االستخدامات السريرية معالجة الفصام المت ارفق مع نوبات هوسية. معالجة الهلوسات عند الكحوليين. معالجة الهلوسات الناتجة عن الا دوية المسببة الفصام. تستخدم لتركين المريض قبل التخدير. مع أنها تملك التا ثي ارت الجانبية منها: للفينوثيازينات التأثيرات الجانبية لألدوية المضادة للذھان: Therapeeutic index تا ثي ارت على الجهاز الوعاي ي الدموي: هبوط ضغط انتصابي. مؤش ار علاجيا عاليا إلا أنها تعطي الكثير من

15 تا ثي ارت مضادة للموسكارين Chlorpromezine-) antimuscarinic.(thioredazine (تشوش رؤية, جفاف فم, تثبيط عضلات ملساء, انحباس بول, إمساك). مالحظة: تا ثي ارت مضادة للهيستامين مثل التهدي ةSedation. تاثي ارت خارج هرمية (Extrapyramidal) تتميز با ع ارض باركنسونية (بطء حركة. وعسر حركةDyskinesia ( Rigidity والصلابة, Tremor الرعاش, Dystonia تغير آلية الح اررة (تا ثير على مركز تنظيم الح اررة). حصر مستقبلاتD2 في الغدة النخامية (تغي ارت في الغدد الصمEndocrine ( مما يؤدي إلى زيادة تحرر البرولاكتين وبالتالي يزداد إف ارز الحليب وانقطاع الطمث عند النساء وحدوث التثدي عند الرجال. الا دوية الجديدة المثبطة للسيروتونين فعالة في معالجة الا ع ارض السلبية (انسحاب, بلادة عواطف, نقص القدرة على التواصل والعلاقات الاجتماعية). الحرائك الدوائية: مضادات الفصام لها معدلات امتصاص متباينة عن طريق الفم, ولكن جميعها تمر بسهولة إلى الدماغ, ترتبط ببروتينات البلازما بشكل جيد, تستقلب إلى مواد مختلفة غير فعالة بواسطة جملة سيتوكروم 450-P في الكبد. يعطى الdicanoate Haloperidole حقنا عضليا مديدا ( ٣ أسابيع)تستخدم في المرضى الخارجيين وغير القادرين على تناول الدواء فمويا. Atypical antipsychotics مضادات الذهان اللانموذجية مثل clozapine تمتاز بكونها لا تحدث أع ارضا باركنسونية, لا ن تا ثي ارتها على مستقبلات الدوبامين أقل بكثير من تا ثي ارتها على مستقبلات السيروتونين, ولهذا السبب أيضا نلاحظ أن آثاره الجانبية أقل. Side effects of clozapine Sedation تركين. Hypotension انخفاض ضغط.

16 تسرع قلب. دوخة. زيادة وزن. Tachycardia Dizziness Weight gain الجيل الجديد من مضادات الفصام (الذھان) New generation of antipsychotics من هذه الا دوية (Risperdal) Risperidone وقد ظهر هذا الدواء عام, ١٩٩٤ يعمل كحاصر لمستقبلات السيروتونين, ينصح به للا شخاص الذين هم في بداية المرض حيث تكون الا ع ارض السلبية هي الساي دة. داء باركنسون اآللية اإلمراضية Pathology : السبب الري يسي لحدوث أع ارض باركنسون هو تخرب في الخلايا الدوبامينية في المادة السوداء substantia nigra compacta حيث تتخرب هذه الخلايا بمعدل أسرع من الخلايا العصبية الا خرى لوجود فوق الا كاسيد. ) إذ يقدر تخرب هذه الخلايا في الناس الطبيعيين ب ٠.٥% في السنة أما في مرضى باركنسون يقدر ب ١ %). حيث تصطنع هذه الخلايا الدوبامين الذي يتحول باستقلابه عن طريق الا كسدة إلى نواتج نهاي ية هي ميلانينات melanins وهي مواد صباغية سوداء تعطي هذه النواة لونها. إن تخرب الخلايا في هذه النواة يؤدي إلى استنفاذ ونقص حاد في كمية الدوبامين الذي يلعب ا دور مهما في تنسيق الحركة. األعراض :Syptoms مختصرة في كلمة TRAP ) Tremor T رجفان): حتى في وقت ال ارحة ولا تزول إلا أثناء النوم. Rigidity R (تصلب العضلات) حيث تصبح غير مرنة. ) Akinesia A انعدام القدرة على الحركة ) الجمود) أو عدم القدرة على البدء بالحركة(فالشخص يقرر المشي مثلا ولكن يصعب عليه ذلك ). : Postural disturbance P انعدام التوازن أثناء الوقوف.

17 ) bradykinesia بطء الحركة). معالجة جراحية: المعالجة :Treatment إن ما نريده في علاج داء باركنسون هو إنقاص مخرج النوى القاعدية, واحدى الطرق المؤدية لذلك هي الطريقة الج ارحية. :Transplantation زرع الخلايا أو النسج, حيث نقوم بزرع خلايا nigra compacta ما خوذة من الحيوانات أو من أناس طبيعيين... substantia أو نقوم بزرع خلايا جذعية Stem cells التي تتحول إلى الخلايا المناسبة عند زرعها. معالجة دوائية: L-Dopa شادات مستقبلات الدوبامين مثبطات إنزيم MAO مثبطات إنزيم COMT تحاول جميع الا دوية زيادة تركيز الدوبامين بزيادة اصطناعه (L-Dopa) أو تثبيط استقلابه (dopamine agonists) أو إعطاء أدوية تعمل عمل الدوبامين (MAOI,COMTI ). مالحظة: لا يوجد علاج نهاي ي لباركنسون و انما المعالجات هي فقط لا نقاص الا ع ارض. حيث أن الخلايا المتخربة لا يمكن إعادة ترميمها أو إصلاحها أو تشكيل خلايا جديدة. المعالجة الدوائية: :L-Dopa -١

18 يمثل الركيزة الا ساسية في المعالجة وهو حتى الا ن أكثر الا دوية فعالية. L-Dopa يخترق الحاجز الدماغي الشوكي BBB ويتحول في الدماغ إلى دوبامين. السؤال هنا: باعتبار أن % ٧٠ من الخلايا الدوبامينية قد تخرب فا ين يحدث تحول L-Dopa إلى دوبامين الفرضيات تقترح أن ال إلى دوبامين. %٣٠ من الخلايا الباقية تقوم بعمل مضاعف وبالتالي تحول L-Dopa والفرضية الا كثر قبولا الا ن والتي تم إثباتها تجريبيا هي أن الخلايا السيروتونية الموجدة في ال striatum تقوم بتحويل L-Dopa إلى دوبامين. مالحظة: الدوبامين لايعبر الحاجز الدماغي الشوكي BBB بالتالي لايمكن إعطاؤه إلا حقنا مباش ار في الدماغ, وهذا أمر صعب جدا, لذلك نعطي L-Dopa ولا نعطي دوبامين. األعراض الجانبية لL-Dopa : بعض الا ع ارض الجانبية ناتج عن تحول جزء من L-Dopa إلى دوبامين تظهر الا ع ارض الجانبية المحيطية: اضط اربات هضمية (إقياء) تسرع قلب ) تا ثي ارت نفسية هلاوس هذيانات ) أع ارض فصامية). ) نوبات جمود). freezing episode فلذلك محيطيا بسبب ازياد ت اركيز الكاتيكول أمينات كافة.( تباين الفعالية fluctuation بسبب تغير ت اركيز L-Dopa في الدم ) بسبب استقلاب -L Dopa السريع في الدم), فبعد نصف ساعة من إعطاء L-Dopa تزول الا ع ارض تماما, ولكنها تعود من جديد وبشكل أكثر حدة من ذي قبل عند استقلاب.L-Dopa ع سر الحرك ة :dyskinesia وهو أهم تا ثير جانبي لL-Dopa ويا خذ أحد شكلين dystonia (تصلب عضلي) أو chorea (داء الرقص) وبعد ٥ سنوات من المعالجة قد تصبح أع ارض dyskinesia أسوأ من المرض نفسه. الحل تركيز L-Dopa chorea تركيز L-Dopa dystonia الزمن الزمن

19 إذا لتحسين الdyskinesia علينا إعطاء جرعة مستمرة من, L-Dopa وأصبح هذا ممكنا الا ن فقد ظهرت أشكال صيدلانية مديدة التا ثير. مالحظة: لزيادة فعالية L-Dopa وتخفيض التا ثي ارت الجانبية المحيطية وتخفيض الجرعة يتم مشاركة L-Dopa مع مثبط محيطي ل AADC نازع الكربوكسيل غير قادر على عبور, BBB وبذلك يدخل الجزء الا كبر من الجرعة المعطاة إلى الدماغ ويتم التخلص من التا ثي ارت المحيطية. من مثبطات ال AADC المحيطية.caribdopa, benserazide التداخالت الدوائية ل L-Dopa :Drug interaction of ١. 6 :(Pyridoxine) Vitamin B هذا الفيتامين مهم جدا لاصطناع أنزيمات الدي كاربوكسيلاز, وعند إعطاء Vitamin B 6 مع L-Dopa سيزداد تحولL-Dopa إلى دوبامين, لذلك علينا هنا إنقاص جرعة. L-Dopa ٢. :MAOI المشاركة بين الدواي ين تحدث ارتفاع ضغط. -٢ شادات مستقبالت الدوبامين Dopamine receptor :antagonists منها: bromocriptine و :pergolide هذه الا دوية تعمل على D 1 و D 2 أنها غير انتقاي ية), فعالية هذه الا دوية أقل نوعا ما من L-Dopa وتسبب عسر حركة ولكن بشكل أقل لذلك أحيانا يتم البدء بالعلاج بهذه الا دوية وذلك لتا جيل استخدام -L Dopa الذي سيؤدي لاحقا إلى عسر حركة شديد. من الا ع ارض الجانبية أيضا الا عر اض النفسية (هلوسات اختلاجات) وهضمية( غثيان إقياء ). هناك جيل جديد من شادات الدوبامين مثل ropinerole و pramipexole التي تملك تا ثي ارت جانبية (عسر حركة) أقل. فقط %٤٠ من المرضى ظهرت عندهم استجابة لهذا المرض. يأ(

20 مثبطات ٣- :MAO B آلية تا ثيرها تعتمد على تثبيط الا نزيم MAO المؤكسد للدوبامين, وبالتالي إنقاص تخريب الدوبامين مما يؤدي لزيادة ت اركيزه (ولكن هذه المعالجة غير مفيدة في حال داء باركنسون الشديد إذ أنه هناك تخريب كامل للخلايا الدوبامينية) ولكن يعطى عادة مع -L Dopa وذلك لمنع استقلاب الدوبامين المتكون من L-Dopa الخارجي. من هذه الا دوية.L-Dopa يعطى في الم ارحل الا ولى لتا خير استخدام deprenyl. التا ثي ارت الجانبية مماثلة لتلك التا ثي ارت الناتجة عن استخدام مالحظة: MAO الذي نثبطه هنا يدعى.MAO B MAO الذي ثبطناه في حالة الاكتي اب يدعى MAOI في حالة الاكتي اب.MAO A -٤ مثبطات :COMT -٥ تعتمد آلية تا ثير هذه الا دوية على تثبيط الا نزيم COMT (catechol-o-methyl 3-methoxy tyramine المسؤول عن نقل زمرة متيل إلى الدوبامين ويعطي transferase) (3-MT) (استقلاب الدوبامين). تعطى مع L-Dopa لزيادة فعاليته وتثبيط استقلابه ) فهي تزيد من توافره) بالا ضافة لا نها تثبط متيلة L-Dopa إلى 3-O-methyl-dopa. من هذه الا دوية نذكرtolcarpone entacarpone, األدوية المضادة للموسكارين:

21 موسكارينية). :Trihexyphenydil حيث تنقص هذه الا دوية التا ثير الموسكاريني (حجب مستقبلات آلية الصرع :Mechanism المنطقتان الدماغيتان المسؤولتان عن ظهور أع ارض الصرع هما قشرة الدماغ cortex. والهيبوكامبوسhippocampus cerebral الا لية الحالية المعتمدة تنص على أن: هناك زيادة في تنبيه(إ ازلة استقطاب (depolarization خلايا ق شرة الدماغ cortex والهيبوكامبوسhippocampus cerebral وهذا ناتج عن أحد ثلاثة أمور:. ١ زيادة فعالية Glutamic acid (قد تكون ناتجة عن زيادة في عدد المستقبلات ).. ٢ نقص فعالية GABA (قد تكون ناتجة عن نقص في عدد المستقبلات )..٣ خلل في عمل الشوارد 2+. K +, Na +, Ca أھم مضادات الصرع ) بحسب آلية العمل: Inhibit EAA Transmission تثبيط فعالية النواقل العصبية المنشطة االختالج) ANTICONVULSANTS المستخدمة ھذا الجدول للحفظ كامال ال ينقص منه حرف : Action on Ion Enhance GABA Channels Transmission زيادة فعالية غابا التا ثير على القنوات الشاردية حاص ارت لقنوات + Na Phenytoin Carbamazepine Lamotrigine Topiramate (Benzodiazepines) diazepam Clonazepam ( Barbiturates) Phenobarbital Felbamate Topiramate

22 Valproic acid Valproic acid Ca + حاص ارت لقنوات Gabapentin Ethosuximide Valproic acid Vigabatrin Topiramate Felbamate Tiagabine األدوية التي تعمل على زيادةGABA : Na +, Ca 2+ لكلا القناتين :حاصر Valproic acid.gaba GBP)Gabapentin ):يساعد عل دخول تحريره. وأيضا يعمل على زيادة فعالية GABA إلى الحويصلات, ( TPM ):يعمل Topiramate على مستقبلات GABA يفتح قنوات الكلور. يعتبر Carbamazepine أفضل الا دوية للوقاية من الصرع. البنزوديازبينات تزيد ألفة المستقبلات لGABA. الباربيتو ارت تقوم بفتح قناة الكلور بشكل مباشر. مالحظة: زيادة فعالية غابا تتم عن طريق: زيادة عدد المستقبلات أو زيادة ألفة هذه المستقبلات لغابا. تثبيط إعادة قبط غابا. تثبيط استقلاب غابا. وبالتالي يزيد األدوية التي تعمل على إنقاص فعالية الغلوتامات: وهي إما: حاص ارت لمستقبلات الغلوتامات. أو مثبطات اصطناع الغلوتامات(عن طريق تثبيط أنزيم يصنع الغلوتامات). ). AMPA (حاصر ذو تا ثير خافض لGlu Topiramate Aminotransferase الذي Felbamate يتداخل في موقع ال glycine في المستقبلاتNMDA.

23 تعليق على الشكل: GBP يزيد دخول غابا إلى الحويصلات...(يزيد فعالية غابا). VGB يثبط أنزيم...(GABA aminotransferase) GABA-T وهذا الا نزيم يحول غابا إلى SSA (يخرب غابا)...بالتالي فا ن VGB سيزيد كمية غابا في الخلية قبل المشبك. TGB يثبط إعادة قبط غابا. TPM يزيد فتح قناة الكلور. Side effects Fatigue تعب. Dizziness دوخة. Sedation تركين. التأثير المسكن لإلندورفينات: تتواسط الا ندورفينات التا ثير المعاكس للا لم بعدة آليات: الا لية الا ولى: تحرر الخلايا العصبية interneurones الموجودة في الجذر الخلفي للنخاع الشوكي الببتيد.enkephalin يثبط هذا الببتيد الا ندورفييني تحرر SP و Glu من الخلايا ما قبل المشبك, وبالتالي تثبيط تحرر Glu و SP يؤدي إلى تثبيط نقل الا شارة الا لمية إلى الدماغ.

24 الا لية الثانية: الخلايا العصبية في النخاع الشوكي interneurons تحررdynorphin الذي ينشط مستقبلات kappa في الخلية بعد المشبك ) عن طريق G) i مما يؤدي إلى تثبيط الخلايا بعد المشبك. مالحظ ة: في الا لية الا ولى تثبيط تحرير Glu يؤدي إلى تثبيط ارتباطه بمستقبلاته وبالتالي تثبيط فتح قنوات الكالسيوم ) طريق غير مباشر لمنع فتح قنوات الكالسيوم). في الا لية الثانية هناك إغلاق لقنوات الكالسيوم (منع فتحها) بشكل مباشر. الا لية الثالثة: هناك طريقان نازلان عصبيان decsending pathway من الدماغ إلى النخاع الشوكي: تنشيط المستقبلات المورفينية opioid recertors يؤدي إلى تثبيط تحرير GABA وبالتالي زوال التا ثير المثبط لGABA على الخلايا النور أدرينرجية في locus ceruleus والخلايا السيروتونية في GABA Raphe nucleus و هذا التثبيط يؤدي إلى تنشيط هذه الخلايا وتحرير (النو أردرينالين و السيروتونين) وهما ناقلان عصبيان مثبطان لتحرير SP و Glu في النخاع الشوكي مما يؤدي إلى منع وصول pain signal إلى الثلاموس. ملاحظات: تتم الاستفادة من خواص المورفينات الداخلية في معالجة الا لام المزمنة باستخدام تقنية تدعى neuroaugmentation تعتمد هذه التقنية على التحريض الكهرباي ي لمناطق محددة من جذع الدماغ (الخلايا الحاوية على إندورفينات) مما يؤدي لزيادة تحرير الا ندورفينات (المورفينات الداخلية) وبالتالي تسكين الا لم. يعتمد مبدأ الا بر الصينية acupunture على العمل على نقاط محددة على مسار النخاع الشوكي. الا شارة الا لمية إلى القشرة الدماغية. وخز هذه النقاط يؤدي إلى تثبيط انتقال.٣.٤ التأثيرات الفارماكولوجية األخرى للمورفينات: ١- التا ثير على الا د ارك والمشاعر :Cognition and emotions

25 نشوة euphoria دوار اضط اربات عقلية. mental confusion Relaxation تغي ارت في الم ازج ارتخاء drowsiness -٢ الا قياء و الغثيان :Nausea and vomiting وذلك من خلال تنشيط مركز الا قياء في البصلة السيساي ية, حيث أنها تثبط تا ثير نو أردرينالين المثبط على مركز الا قياء وبالتالي تنشط هذا المركز). ٣- التا ثي ارت الوعاي ية و القلبية : cardiovascular effects توسيع للا وعية الدموية المحيطية. ٤- تا ثي ارت جلدية :dermatologic effects بسبب زيادة تحرير الهيستامين فتظهر اندفاعات جلدية -٥ القناة الهضمية :Gastrointestinal tract واحم ارر العينين. ١. المعدة: تنقص المورفينات الحركة المعدية مما يؤدي إلى إطالة فترة إف ارغ المعدة وبالتالي يحدث قلس مريي ي reflux..esophegeal ٢. الا معاء الدقيقة: تا خير هضم الطعام في الا معاء الدقيقة. تنقص المورفينات الا ف ار ازت الصف اروية والبنكرياسية والمعوية مما يؤدي إلى ٣. الا معاء الغليظة: تنقص الحركة الحوية للا معاء ويحدث تشنج للعضلات الملساء وبالتالي يحدث إمساك. -٦ الجهاز البولي :Urinary Tract ازدياد التشنج في العضلات الملساء في القناة البولية عسر تبول. -٧ الجهاز التنفسي :Respiratory Tract يحدث تثبيط تنفسي بسبب تثبيط مركز التنفس في البصلة السيساي ية ) تثبيط حساسية المستقبلات لت اركيز CO 2 المرتفعة وهي نفس آلية الباربيتو ارت, لكنها أخطر من الباربيتو ارت بكثير) فهو تا ثير مركزي على عكس البولي والهضمي. -٨ السعال : Cough تثبيط مركز منعكس السعال في البصلة السيساي ية. ٩- تقبض الحدقة :miosis ) من أهم الا ع ارض على الا طلاق, وينتج تقبض الحدقة عن تثبيط المورفينات للنو أردرينالين(الودي). و هذا التا ثير لا يحصل له تحمل على عكس باقي التا ثي ارت مثل التثبيط التنفسي أي أنه سواء بجرعة كبيرة أم صغيرة سيحدث تقبض في الحدقة. ١٠ -حدقة أرس الدبوس :Pinpoint pupil تشخيص واضح للتسمم والا دمان على المورفين).

26 ١١- انخفاض استجابة الهيبوثلاموس: يؤدي إلى : ١. انخفاض درجة ح اررة الجسم. ويسمى التا ثير الناتج عن المورفينات ب.cold body ٢.تا ثي ارت هورمونية: تناقص تحرير كل من Hormone) FSH (Follicle stimulating b-,acth (Adrinocortic Trophic Hormone) LH Hormone)(Luteine.(beta-Endorphin) END ٣. تناقص السلوك الغذاي ي ) تناقص الشهية): على اعتبار أن مستقبلاتها موجودة في مركز الجوع أي الهيبوثلاموس لذلك عندما تثبط نواة الجوع تحدث حالة قهم عكس حالة الانسحاب حيث يحدث نهم. -١٢ :Stress هناك علاقة كبيرة بين التوتر stress والا ندورفينات: حيث أن β-endorphin و ACTH يصطنعان من نفس الطليعة Pro- (opiomelanocortin) وهذه الطليعة موجودة في عدة مناطق في الجسم anorexia وذلك على وتوجد في الهيبوثلاموس والغدة النخامية لذا فا ن استجابة الغدة النخامية بتحرير ACTH يت ارفق مع تحرير.β-Endorphin أي عندما يفرزACTH يجب أن يتحرر معه β-endorphin على الرغم من أن تا ثيريهما متعاكسان فالا ول يؤدي إلى stress أما الثاني فهو.sedative ١٤- المشاعر :Emotions نعلم أن مركز المشاعر هو الجهاز اللمبي limbic System و بشكل خاص Amygdala و.Hypothalamus الجهاز اللمبي يحوي على عدد من مستقبلات المورفين يفوق ٤٠ مرة عدد المستقبلات في المناطق الا خرى

27 من الدماغ مما يدل على أهمية دور الا ندورفينات في المشاعر والسلوك. تقسم الا فيونات الخارجية exogenous opoids من حيث تا ثيرها على المستقبلات إلى:. ١ شادات : agonist شادات قوية مثل المورفين. شادات متوسطة إلى ضعيفة (كودي ينcodeine بروبوكسيفينpropoxyphene ). ٢. شادات - حاص ارت مختلطة (أو تسمى شادات جزي ية): مثال :pentazocine الذي يعمل كشاد على مستقبل kappa وحاصر لمستقبلات mu و.delta ٣. حاص ارت :antagonists تحجب مستقبلات mu و ) kappa مثل naloxone نالوكسون و naltrexone نالتركسون). مالحظات: الهيروين هو دي أسيتيل مورفين تم اصطناعه من قبل شركة Bayer في محاولتها للحصول على دواء أقل إدمانا من المورفين. وهو من أقوى المورفينات وأكثرها سمية (منحل في الدسم وبالتالي فدخوله إلى الدماغ سريع ويتحول في الدماغ إلى مورفين) أما المورفين فعلى الرغم من قوته إلا أن دخوله إلى الدماغ بطيء لا نه لا ينحل في الدسم. الا دمان على الهيروين يؤدي للا دمان على جميع أف ارد الطاي فة.

28 التسمم باألفيونات والجرعة المفرطة :Acute intoxication and overdose يحدث تثبيط تنفسي يؤدي للموت. تثبيط قلبي وعاي ي يؤدي إلى انخاض الضغط. تقبض الحدقة ) ما عدا الميبيريدينmeperidine الذي يؤدي إلى توسع الحدقة). اختلاجات (بروكسيفين و كودي ين). وذمة ري وية. انخفاض المنعكسات. تتم معالجة التسمم بالا فيونات بحقن الحاص ارت الا فيونية مثل النالوكسون ). (وريديا أع ارض الانسحاب: معاكسة لتا ثي ارت الا فيونات:.١ توسع حدقة اسهال تقبض وعاي ي vasoconstiction شعور بالضيق dysphoria أرق insomnia تسرع قلب tachycardia إلا أن علامات الانسحاب غير مميتة. المعالجة :Treatment استبدال الا فيون المحدث للا دمان: با عطاء ميثادون methadone الذي له نصف عمر طويل: يبدأ تا ثيره بعد ٢٤ ساعة وتصل ت اركيزه إلى قمتها peak بعد ٥-٧ أيام ويعطى. فمويا.٢ تخفض الجرعة بعد عدة أسابيع إلى أشهر. :Clonidine الكلونيدين هو شاد لمستقبلات α 2 الا درينرجية المثبطة المشبك) وهو بذلك يشبه تا ثير المورفينات لكنه لا يسبب الا دمان. (المتواجدة خاصة قبل

29 الھرمونات Hormones ھرمونات الھيبوثالموس و الغدة النخامية ھرمونات الدرق و األدوية المضادة للدرق الھرمونات الستيروئيدية القشرية و مضاداتھا ھرمونات البنكرياس و مضادات السكري األدوية التي تؤثر على التوازن المعدني في العظام -١-٢ -٣-٤ -٥ ھرمونات الھيبوثاالموس والغدة النخامية تشمل ھرمونات الھيبوثالموس : 1- (GHRH) Growth hormone- releasing hormone 2- Growth hormone- inhibiting hormone or somatostatin 3- (TRH) Thyrotrophin-releasing hormone. 4- (CRH) Corticotropin-releasing hormone. 5- (GnRH) Gonadotropin-releasing hormone. 6- (dopamine) Prolactin-inhibiting hormone. 7- (PRH) Prolactine-releasing hormone. تشمل ھرمونات الفص األمامي للغدة النخامية : 1- (GH) Growth hormone. 2- (TSH) Thyrotropin. 3- (FSH) Follicle-stimulating hormone 4- (LH) Luteinizing hormone. 5- (PRL) Prolactine. 6- (AcTH) Aderncortictropin. 7- (β-lph) β- Lipotropin. 1. ھرمونات الھيبوثاالموس و الفص األمامي للغدة النخاميةpituitary anterior : Somatostatin (Growth hormone-inhibiting hormone) -1 ذو بنية ببتيدية مؤلف من 14 حمضا أميني ا يتواجد في الھيبوثالموس و مناطق أخرى من الجھاز العصبي المركزي. يثبط تحرر ال GH في األفراد الطبيعيين. و يتواجد أيضا في البنكرياس و أعضاء أخرى في الجھاز الھضمي حيث يث بط تح رر الغلوكاغون و االنسولين و الغاسترين. يصطنع من ببتيد طليعي ذي 28 حمضا أمينيا يدعى Prosomatostatin تم عزله من األمع اء و الھيبوثاالموس.

30 و. الحركي ة الدوائي ة : ي تم ط رح ال سوماتوستاتين المعط ى عالجي ا ب سرعة خ الل 1-3 min ع ن طري ق الكلي ة. ل ذا ف إن اس تخدامھا ال سريري مح دود ج دا لھ ذا ت م اص طناع ببتي دات م شابھة لل سوماتوستاتين و لكنھ ا أكث ر فعالي ة مث ل Octreotide و ھ و عب ارة ع ن ببتي د مؤل ف م ن 8 حم وض أميني ة و ھ و أكث ر فعالي ة م ن ال سوماتوستاتين ب 45 م رة حي ث أن ن صف العم ر أط ول 1.7 hour بينم ا ن صف عم ر السوماتوستاتين 1-3 min و التصفية أق ل نصف العمر للتصفية من البالزما 80 دقيقة -. االستخدام السريري : يعطى بجرعة mg كل 8 ساعات تحت الجلد حيث يستخدم لمعالجة أعراض األورام المفرزة للھرمونات في داء ضخامة األطراف acromegaly و متالزمة غياب حمض كلور الماء achlorhydria syndrome اإلسھال المرافق للسكري diabetic,diarrhea, المتالزمة السرطانية syndrome,.carcinoid و ورم األمعاء.Glucagonoma و gastrinoma يوجد شكل دوائي بطيء التحرير: و ھو معلق للحقن من اسيتات أوكتروتيدOctreotide. األع راض الجانبي ة ت شمل : الغثي ان, إقي اء, إس ھال, ترس ب ح صى ص فرواية األع راض القلبي ة ت شمل : تب اطؤ قلب ي, bradycardia اض طراب الوص ل القلب ي, يح دث ع وز فيت امين B 12 بع د فت رة الع الج الطويلة. (GH) Somatotropin Growth - : hormone و ھو ھرم ون ببتي دي ي دخل ف ي تركيب ه 191 حم ض أمين ي ي صطنع و يح رر ف ي الف ص األم امي م ن الغ دة النخامي ة Anterior Pituitaryو يح رض النم و ف ي الم شاشات العظمية (أو الصفائح الغضروفية)غير المغلقة م ن خ الل تن شيطه لعوام ل نم و م شابھة لألنسولين (IGF-I) Insulin-like growth. factor I

31 التأثيرات على االستقالب : استقالب البروتينات : ينشط ھرمون النمو تركيب البروتينات في بعض األنسجة. كما ينشط امتصاص الحموض األمينية و يزيد تركيب البروتين في أنسجة أخرى و يقلل من أكسدة البروتينات. استقالب الدسم : يدعم استقالب الدسم من خالل تنشيطه لتفكيك الغليسريدات الثالثية و تنشيطه أيضا األكسدة في الخاليا الشحمية. استقالب السكريات : يتمتع بتأثير معاكس األنسولين anti-insulin activity حيث يحافظ على مستويات الغلوكوز الطبيعية في الدم و ذلك من خالل كبحه لتأثير األنسولين المنشط المتصاص الغلوكوز في النسج المحيطية, و يحث على تركيب الغلوكوز في الكبد. الحاالت المرضية المرتبطة بھرمون النمو زيادة إفراز ھرمون النمو :hypersecretion of GH عملقة عند األطفال و تضخم األطراف عند الكبار ) نمو عرضي في الوجه, اليدين, القدمين, الصدر ارتفاع حرارة, تعرق, تعب (. نقص افراز ھرمون النمو hyposecretion of GH يؤدي عوز GH لدى البالغين الى بدانة معممة, نقص في الكتلة العضلية, نقص نتاج القلب, قد يكون عوز GH والديا أو غالبا ما يكون بسبب نقص الھرمون المحرر ل GH أو غالبا ألذية في الھيبوثاالموس أو الغدة النخامية ) أورام, انتانات, جراحة). لم يعد يستعمل GH البشري وإنما يتم اص طناع Recombinant human GH و ذل ك بإدخ ال بالسميد حاو على الجين الم سؤول ع ن اص طناع ال GH الب شري إل ى E.coli حي ث تق وم ھ ذه البكتريا باصطناع ھذا الھرمون. نصف العمر في البالزما : دقيقة. الجرعة العالجية من GH تحسن النمو بشكل غير مباشر عن طريق تنشيط Somatomedins (IGF-I) أو (IGF-II) الموج ودين ب شكل أساس ي ف ي ال صفائح الغ ضروفية و الكب د, حي ث تنشط ھذه ال Somatomedins قبط السلفات إلى الغضاريف و قد تك ون العوام ل األساس ية ف ي نمو العظام.

32 يعطى لألطفال بجرعة بدئية 0.25 mg/kg يوميا يمكن أن تزداد إلى 0.45 mg/kg يوميا و ھي أعلى جرعة. جرعة البالغين أصغر من جرعة األطفال و تبدأ المعالجة ب 0.2mg ثالث مرات أسبوعيا. الت أثيرات الجانبي ة : ف رط ن شاط ال درق,التث دي, gynecomastia التھ اب بنكري اس, وذم ة محيطية لدى البالغين آالم عضلية, myalagias آالم مفصلية. arthralgias : LH و FSH -7 التأثير الفيزيولوجي : بشكل عام و في الدورة المبيضية السوية : عند االناث عند الذكور : FSH ينشط تطور الجريبات المبيضية. :LH ينشط إنتاج األستروجن البروجسترون :FSH ينشط إنتاج الغلوبولين المرتبط باألندروجين androgen-binding.globulin و الذي بدوره يحافظ على المستويات المرتفعة المطلوبة من التستوستيرون لتكوين النطاف في األنابيب : LH المنوية. ينشط إنتاج التستوستيرون. االستخدام السريري : تستخدم لمعالجة العقم عند الذكور و اإلناث -1 مي وتروبين (hmg human Menopausal Gonadotropin) or meotropin و FSH يعطيان حقنا عضليا حيث ينشطان نموا جريبيا مبيضيا و حدوث النضج عند حقنھم ا لم دة 5-12 يوما, و الحقن المتعاقب ل hmg يحدث اإلباضة 2- والمعالج ة عن د ال ذكور ب Gonadotropin) - hcg (human chorionic و ھ و ھرمون مشيمي و مقلد لل - LH و ذلك بجرعة مقدارھا 5000 IU حقنا عضليا ث الث م رات أسبوعيا لمدة 4-6 أشھر يؤدي لحدوث نضج جنسي خارجي, والحقن المتعاقب ل hcg يسبب حدوث تكون النطاف. الت أثيرات الجانبي ة : ت شمل ض خامة المب يض و م ن الممك ن ح دوث نق ص ف ي حجم ه, كم ا وق د يصاب الذكور بالتثدي. 8- البروالكتين: Prolactin و ھو عبارة عن ھرمون ببتيدي مؤلف من ١٩٨ حمضا أمينيا يشبه تركيب GH و ھو الھرمون المسؤول عن االرضاع ويفرز من الفص األمامي من الغدة النخامية من خاليا تدعى lactotrophs حيث يحرض البروالكتين ادرار الحليب بوجود سويات مناسبة من االستروجينات و البروجستينات و الستيروئيدات القشرية و االنسولين في البالسما و يرتبط بمستقبالت نوعي ة مشابھة لمستقبالت ھرمون النمو. يكون التأثير األولي على الغدد الثديية حيث ينشط تطورھا خالل فترة الحمل, ويحث على

33 تركيب بروتينات الحليب, كما أنه يبتدئ و يحافظ على االرضاع lactation.. يحدث عوز البروالكتين عند قصور النخامة و يتظاھر بفشل ادرار الحليب أو بخلل في الطور اللوتئيني. في حاالت تخرب الھيبوثالموس ترتفع مستويات البروالكتين نتيجة نقص نقل الھرمون المثبط للبروالكتين و ھو الدوبامين إلى الغدة النخامية. ال يستعمل سريريا. و فرص حدوث نقص بروالكتين الدم hypoprolactinemia نادرة جدا. لعالج فرط البروالكتين hyperprolactinemia الذي يحدث زيادة إدرار الحليب و قصور المناسل.hypogonadism تعطى شادات الدوبامبن مثل bromocriptin لتثبيط تحررالبروالكتين و كذلك Pergolide (شاد D2) حيث ترتبط ھذه المركبات بمستقبالت الدوبامين D2 المتواجدة في الغدة النخامية. - األوكسيتوسين :oxcytocin Ile - Tyr- Cys Glu - Asn - Cys - Pro - Leu - Gly - NH يستخلص من الف ص الخلف ي للنخام ة الحيواني ة, حالي ا ي تم تركيب ه كيميائي ا, ي ستعمل فق ط ف ي حاالت التوليد حيث يحرض التقلص الرحمي أو يستعمل إلطالق إفراز الحليب من الثدي.ت زداد ح ساسية ال رحم لألوك سيتوسين ط ردا م ع عم ر ال رحم و ذل ك عن دما يك ون تح ت س يطرة اإلستروجين. يعط ى وري ديا لتح ريض ال والدة و لل تخلص م ن اللواح ق بع د ال والدة (الم شيمة م ثال) أو ب شكل بخاخ أنفي لتحريض إفراز الحليب (فبل 2-3min م ن االرض اع) حي ث يقل ص الخالي ا الع ضلية البشرية حول األسناخ الثديية. الت أثيرات الجانبي ة : ن ادرة, ح االت ارتف اع ض غط ال دم, تم زق ال رحم,احتب اس الم اء, م وت الجنين ) له تأثيرات مضادة لإلدرار و رافعة للضغط أقل من الفازوبريسين). يمكن تلخيص آلية تأثير األوكسيتوسين بالمخطط التالي: OT receptor binding phospholipase C IP 3, Ca 2+ contraction of uterine smooth muscle and mammary myoepithelial cells -2 فازوبريسين ) vasopressin الھرمون المضاد لإلدرار ( ADH : Phe - Tyr Cys Glu - Asn - Cys - Pro - Arg - Gly - NH2

34 ويشابه تركيب األوكسيتوسين (يختلف عنه بحمضين أميني ين فق ط) ل ه وظيفت ان: م ضاد إدرار و مقبض وعائي, يرتبط في الكلية بمستقبالت V 2 حيث يزيد نفوذية وامت صاص الم اء ف ي القن وات الجامعة. يحرض تحريره في الحاالت التالية: ارتفع حلولية osmolality السائل خارج الخلوي. انخفاض ضغط الدم. نقص حجم السائل خارج الخلوي مع ثبات مستوى حلولية (في حاالت النزوف).. The renin-angiotensin II system, II جملة الرينين- أنجيوتنسين ي ستعمل لل سيطرة عل ى الن زف الن اجم ع ن دوال ي الم رئ أو رت وق الكول ون. كم ا و ي رتبط الفازوبريسين بمستقبالت V 1 في العضالت الملساء الوعائية مسببا تقبضھا. السمية : إنسمام مائي, نقص صوديوم الدم, صداع تضيق قصبي Thyroid Hormones الفروق تا بين T 3 و : T 4 تفرز الغدة الدرقية T 4 بكميات أكبر من T 3 و لكن عند نقص اليود يقل الفرق في الكمية. يرتبط T 4 ببروتينات البالزما بشكل أكبر ب 15 من T 3 T 3 فعال أكثر ب 5 من T 4 و أسرع بالتأثير. يتحول ثلث T 4 إلى T 3 في النسج المحيطية. Eltroxin 100 mg(tab) L- المستح ضرات التجاري ة : تيروك سين ال صوديوم.(triiodothyronine 5.25µg (tab)) Roxin االستخدامات السريرية : a) القماءة :Cretinism قصور في تطور الغدة الدرقية وقدرتھا على اصطناع ھرموناتھا. b) قصور الدرق عند البالغين :Adult hypothyroidism كنتيجة اللتھاب الغدة الدرقية أو استئصال جزء منھا. تبدأ المعالجة ب 50µg و ت زداد ك ل 2-3 أس ابيع حت ى ت صل إلى.( µg/day).Nontoxicgoiter الدراق غير السمي c).papillary carcinoma of thyroid سرطان الدرقية الحلمي (d مثبطات الدرق: ف رط ف ي إف راز ھرمون ات ال درق ل سببين و ھ و تستخدم إلنقاص نشاط الغدة الدرقية الزائد. يع ود االن سمام ال درقي Thyrotoxicosis أساسيين: داء Grave و الدراق العقدي السمي.Toxic nodular goiter IgG ن وع م ن الم ضادة األج سام ت رتبط حي ث من اعي م رض ھ و : Grave داء Antibodies إل ى م ستقبالت TSH و تن شط بالت الي الخالي ا الدرقي ة و ب سبب التلق يم الراجع يحدث نقصان في سويات. TSH

35 ال دراق العق دي ال سمي : Toxic nodular goiter ي تم إف راز ھرمون ات ال درق ب شكل مستقل عن تحريض.TSH 1) مثبطات اصطناع الھرمونات الدرقيةdrugs Antithyroid :ترتبط ھذه المركبات إلى انزيم Thyroid peroxidase و تمنع أكسدة جزيئات iodide/iodotyrosyl و بذلك فھ ي تثبط يوددة التيروزين وكذلك تثبط ارتباط جزيئات iodotyrosine لتشكيل T 3 و. T 4 شكل توضيحي يبين : االصطناع الحيوي لھرمونات الدرق مع آلية تثبيط بعض مضادات الدرق مثل الPTU و. (methimazole) Tabazole المستحضرات التجارية : Carbinazole Methinazole (Tabazole) Propylthiouracil (PTU). الحركية الدوائية: تمتص بسرعة عند أخذھا فمويا تعبر المشيمة وتفرز مع الحليب. الت أثيرات الجانبي ة: ق صور درق (جرع ة زائ دة أو االس تخدام المط ول ) طف ح جل دي وآالم بالمفاصل. الجرعات: ( mg) ثم mg) (20-30 للصيانة Propylthiouracil.(5-10mg) Methinazole.(5-15mg) Carbinazole (2 المثبطات األيونية (الشاردية) : Ionic inhibitor تثبط األيونات أحادية التك افؤ التق اط اليودي د إل ى الغ دة الدرقي ة و ذل ك لتماث ل حج م ال شوارد م ع اليوديد وبالتالي تؤدي لتثبيط اصطناع T 3 و. T 4 أمثلة: -NO 3 -ClO 4 -SCN. و لكن تعتبر كلھا سامة و لم تعد تستخدم اآلن. 3) اليود واليوديد (يوديد البوتاسيوم والصوديوم يوديد عضوي): رغم أن اليوديد أحد مكونات ھرمونات الدرق و لكنه أكثر المثبطات سرعة في التأثير. 4) اليود المشع : 127 I و 131 I (نصف العمر 8 أيام وھو األكثر استعماال ). 125 I (نصف العمر 13 يوم و ھو نادر االستخدام) و I (نصف العمر 60 يوم ). 131 I يطلق أشعة x و جسيمات.β تخترق جسيمات ( mm ) β من النسيج. إن تعرض الخاليا الدرقية ل I يؤدي إلى تخربھا ) تنخرNecrosis و تليف.(Fibrosis (5 حاصرات :β

36 تفيد في معالجة فرط الدرق الناتج عن فرط فعالية الودي. اضطرابات الغدة الدرقية: A- ق صور ال درق : Hypothyroidism بدئيا أو ثانويا. األعراض: 1 - التعب و نقص الطاقة. 2- زيادة الوزن. 3- التحسس للبرد. 4- شعر و جلد جاف 5- إمساك. 6- دورات طمثية شديدة 7- بطء فكري يك ون ق د األدوية المستخدمة في المعالجة : -1 الثيروئيد الطبيعي (يحوي T 3 و.( T 4 2- الثيروئيدات الصنعية و ھي األكثر استخداما حاليا: Levothyroxine(T 4 ). Liothyroxine(T 3 ). Liotrix (combination of T 3, T 4 ). :Hyperthyroidism فرط الدرق B- األعراض: 1- رجفان عصبية تھيج التشخيص:.TSH المعالجة: 3- الشعور بالحرارة. 5- تعب شعور باإلرھاق. 6- زيادة حركة األمعاء. 7- دورات طمثية خفيفة. 2- تسرع ضربات القلب. 4- نقصان وزن. ارتف اع ن سبة ) 4 T) الح ر ف ي ال دم و انخف اض ن سبة 1- مضادات الدرق (بما فيھا اليود المشع). 2- الجراحة. قصور الدرق ) بعض أمراض الغدة الدرقية الشائعة: -1 disease Grave (تم شرحه سابقا.( T 4 وبالت الي و T 3-2 الدراق : Goiter ف ي ح االت نق ص الي ود ي نقص اص طناع انخفاض التلقيم الراج ع ال سلبي للغدة النخامية زيادة تحري ر TSH إل ى الغ دة الدرقي ة و فرط الدرق (

37 الذي يؤدي إلى تضخم الغدة الدرقيةHypertrophy. كما في الشكل الجانبي : في حال ك ون كمي ة ش اردة الي ود غي ر كافي ة Iodine inadequate ف إن كمي ة T 4 و T 3 ستنخفض و بالتالي ينخفض التلقيم الراجع السلبي للغدة النخامية زيادة تحرير TSH إلى الغدة الدرقية و ال ذي يؤدي إلى تضخم الغدة الدرقيةHypertrophy. 3 -القماءة : Cretinism و ھو قصور درق والدي (ب ين الي وم األول و حت ى ال شھر ال سادس بع د ال والدة) يتراف ق بتخل ف عقلي شديد. 4- التھاب الدرق :Thyroiditis مرض مناعي يتجلى بمھاجمة الجھاز المناعي للغدة الدرقي ة و بالت الي تخربھ ا و نق ص اص طناع الھرمونات الدرقية. يستخدم بشكل أساسي: - 1 لعلاج السكري من النمط.Type I عالج الداء السكري العالج باإلنسولين - 2 لعلاج السكري من النمط Type II بالمشاركة مع خافضات السكر الفموية (و ذلك في المراحل المتا خرة من المرض). * - 3 في السكري الحملي. - 4 ارتفاع سكر الدم الطارئ.Hyperglycemic emergencies - 5 ارتفاع سكر الدم الحاد أو المزمن المسبب بالتهاب أو صدمة أو المعالجة الهرمونية أو أمراض الغدد الصم (فرط نشاط الدرق). مصادر الا نسولين: الا نسولين البشري المنتج بتقنية الDNA المركب (أو المو شب) Recombinant DNA ** الذي حل مكان الا نسولين البقري bovine أو الخنزيري porcine في المعالجة حيث أنه مطابق تماما للهرمون البشري و لا يولد ردود فعل مناعية. يتجمع الا نسولين بشكل سداسي الا جزاء hexamer في محلوله و لكن يجب ان يتحول إلى ثناي ي الا جزاء dimer ومن ثم إلى أحادي الجزء monomer لكي يمتص في الا وعية الشعرية عند إعطاي ه تحت الجلد.SC يتحطم الا نسولين في الجهاز الهضمي لذلك يجب أن يعطى زرقا parenterally و عادة ما يعطى تحت الجلد و لكن يمكن استخدام الطريق العضلي أو الوريدي في حالات الطوارئ. كما أنه من الممكن أن يمتص ري ويا بالاستنشاق (و هي أحدث طريقة لا دخال الا نسولين حاليا). كما توجد العديد من الطرق الصيدلانية الا خرى في الوقت الحالي. * استعمال خافضات السكر الفموية عند الحمل يسبب نضوب االنسولين من بنكرياس الجنين. ** األكثر شبھا باإلنسولين البشري و يختلف عنه بحمض أميني واحد.

38 يملك الا نسولين نصف عمر اطراح elimination half-life يقدر ب ١٠ دقاي ق بعد امتصاصه. تزال فعاليته بوساطة الا نزيمات في الكبد و الكلية و يطرح ١٠% منه عن طريق البول. إن أهم مشاكل استعمال الا نسولين هي التموجات fluctuation في التراكيز المصلية و بالتالي عدم ثبات تركيز السكر الدموي و من أجل حل هذه المشكلة تم تحضير العديد من المستحضرات التي تختلف فيما بينها بتوقيت ظهور القمة peak timing و بزمن التا ثير (الحراي ك الدواي يةpharmacokinetics ). لمستحضرات الا نسولين الصنعي خمسة أنواع : ١- الانسولين ليسبرو: فاي ق السرعة/ فاي ق قصير الا مد :(Lispro) Ultrafast/ultra short-acting و هو مشابه analogue للا نسولين جرى فيه تبديل * موقعي حمضين أمينيين و ذا التبديل نقصت إمكانية الارتباط بشكل hexamer و بالتالي يعطى تا ثيره بسرعة دون الحاجة إلى التفكك. و يجب أخذه مع الانسولين الا طول تا ثيرا مالم يعط بالتسريب الوريدي infusion المستمر. يظهر تا ثيره خلال ربع ساعة (و هو أسرع تا ثيرا من الا نواع الا خرى و لكن بفترة تا ثير أقصر من الا نسولين العادي) و بعد ساعة يصل لا على تركيز له Peak و يستمر تا ثيره لا ربع ساعات. - 2 الا نسولين النظامي" R ": قصير الا مد :(Regular) Short-acting Insulin و هو إنسولين نظامي (لا تغيير في بنيته) ويعتبر الا كثر استخداما و هو هكسامير و يوجد بشكل محلول مع الزنك الذي يطيل فترة تا ثيره و يمكن إعطاؤه وريديا. يبدأ تا ثيره بعد ساعة و تظهر القمة بعد 2-4 ساعات و يستمر تا ثيره حتى 10 ساعات. * (البرولين في الموقع 28 و الليزين في الموقع 29)

39 مستحضرات اإلنسولين Ultra fast/ultra short-acting Short-acting Intermediateacting Long-acting [Plasma [Insulin lispro regular NPH lente ultralente Ultra long-acting glargine 3 -الا نسولين متوسط الا مد NPH) Intermediate-acting insulin و :(Lent له نوعان: (Neutral protamine Hagedorn) أو isophane insulin "N" الا نسولين إيزوفان NPH * و هو مزيج مختلف النسب من الا نسولين الطبيعي و البروتامين زنك إنسولين الذي يطيل فترة تا ثيره. البطيء" L " :Lent يتا لف من: semilente insulin 30% الا سيتات) و 70% ultralente insulin نصف بطيء فاي ق البطي ٢٤ ٢٠ ١٦ ١٢ 4 -الا نسولين فاي ق البطء "U" :ultralente insulin ٨ ٤ ٠ (رسابة إنسولين مع زنك عديم الشكل في وقاء من انسولين متبلور مع فاي ض من الزنك في وقاء من الا سيتات معطيا بلورات كبيرة ضعيفة الا نحلالية و بطيي ة التحرر ( بالاضافة لطول فترة بدء التا ثير. * البروتامين هو ببتيد يستخدم لاطالة فترة تا ثير بللورات الا نسولين زنك.

40 وهو دقيق 5 -الا نسولين غلارجين: فاي ق طويل الا مد :(Insulin glargine)ultra long-acting insulin ** مشابه آخر للا نسولين محضر بتقنية التا شيب ناتج من تغيير صيغة الا نسولين يترسب الغلارجين بشكل microprecipitate في الpH الطبيعي للجلد لا فراز الا نسولين الطبيعي. على عكس ليسبرو ليس له قمة و هو مطول التا ثير يبدأ تا ثيره بعد 45 يعطى لوحده أو بالمشاركة و يو خذ وقت النوم.bed time في مكان الحقن مما يعطيه فترة تا ثير طويلة مشابه دقيقة و يستمر لمدة 24 ساعة و قد نظام العالج باإلنسولين تستعمل حاليا العديد من أنظمة العلاج بالا نسولين فا حد الا نظمة الشاي عة لعلاج مرضى النمط الا ول يعتمد على حقن مشاركة بين قصير الا مد و متوسط الا مد intermediate-acting مرتين في اليوم قبل الفطور و قبل وجبة المساء. أما نظام العلاج المكثف intensified regimen فيشمل الحقن المتكرر لا نسولين قصير الا مد خلال الوجبات و إنسولين مطول الا مد في الليل أو قد يعمد إلى تسريب الا نسولين قصير الا مد تحت الجلد عبر مضخة.pump تزود بعض هذه المضخات بحساس لمستوى سكر الدم. التأثيرات العكسية adverse effects لإلنسولين هبوط سكر الدم : Hypoglycemia خاصة عند مرضى السكري Type I يمكن أن يسبب أذية دماغية إذاكان شديدا و ينتج بشكل شاي ع عن العلاج المكثف بالا نسولين و يكون العلاج با خذ الغلوكوز (شراب سكري أو حلوى) أو الغلوكاكون عضليا (في حال غياب المريض عن الوعي). حساسية للا نسولين أو مقاومة له : Allergy and resistance to insulin لذا ينصح بتغيير مكان الحقن لتجنب حدوث حساسية موضعية أو جهازية للا نسولين. ** في الموقع 21 استبدل الا سبارتين بالغليسين, و إضافة حمضي أرجنين في السلسلة B بعد الموقع 30

41 زيادة/تضخم الليبيدات (الحثل الدهني) : Lipohytertrophy بسبب تا ثير الا نسولين المولد للشحوم في مكان الحقن فعند تكرار حقن منطقة محددة من الجسم بالا نسولين يحدث فرط اصطناع في الشحوم في * هذه المنطقة. العالج التقليدي باإلنسولين مستوى اإلنسولين الكلي الفطور مقبالت العشاء الغداء الفطور regular lente ١٢ ٨ am ٤ ١٢ ٨ pm ٤ ١٢ ٨ am ٤ العالج المكثف باإلنسولين التطورات الحديثة في عالج الداء السكري تم حديثا جدا إنتاج إنسولين استنشاقي. Inhalable insulin * و عندها لا يمكن ان نتنبا بمقدار الامتصاص.

42 الا نسولين الفموي: الا نسولين من الهضم. و ذلك بربط الا نسولين مع بوليمير مذبذب الخواص amphiphilic يقوم بحماية العلاج الجيني :gene therapy إدخال جينات تزيد من حساسية الخلايا للغلوكوز. و يعتمد بشكل عام- على إدخال جين طبيعي أو معدل ضمن حامل (فيروس مثلا) إلى العضوية من أجل استبدال جين غير وظيفي بجين وظيفي أو الحصول على بروتين غير موجود و غالبا ييستخدم في الا مراض الوراثية. البنكرياس الاصطناعي Oralالعالج antihyperglycemic بخافضات السكر الفموية drugs N C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 C 2 H 5 N O O O N N N H O O N H N H O C NH HN O S O O C NH HN O S O O C NH HN O S O CH 3 CH 3 إن أهم الا دوية الفموية الخافضة لسكر الدم هي البيغوانيد) مركبات مستقبلات السلفونيل يوريا (زمرة الميتفورمن السلفونيل يوريا و الا دوية الا خرى التي تعمل على الثيازوليدينديونات و هي أدوية حديثة الا دخال و أخيرا مثبطات انزيم ألفا-غلوكوزيداز مثل الا كاربوز. بخافضات السكر TypeIIعالج السكري الفموية : تعمل خافضات السكر الفموية بشكل أساسي وفق مختلفة: ثلاث آليات تحريض إفراز الا نسولين :secretagogue Sulfonylureas Repaglinide.Nateglinide زيادة حساسية الخلايا للا نسولين Insulin Biguanides.Thiazolidinedione :sensitizers تثبيط امتصاص الغلوكوز في الا معاء:.Miglitol Acarbose

43 آلية تا ثيرها: secretagogueمحرضات إفراز اإلنسولين A مركبات السلفونيل يوريا. Sulfonylureas: تعمل على زيادة تحرير الا نسولين بارتباطها بمستقبلات السلفونيل يوريا على قنوات الخلايا ATP المعتمدة على K + B الا نسولين. يعتبر مما يثبط هذه القنوات فيحصل نزع استقطاب في الخلية في وتتنشط قنوات الكالسيوم مما يو دي لتحرير التلبوتاميد tolbutamide أهم مركبات الجيل الا ول التي لا تزال قيد الاستخدام. أما مركبات السلفونيل * يوريا الجيل الثاني فتمتاز بالفاعلية الكبيرةpotency (الجرعة أصغر) : الغليبزايد : Glipizide نصف العمر 2-4 ساعات يستقلب (بالا كسدة) إلى مستقلبات غير فعالة لا يسبب زيادة وزن يمكن أن يوجد بشكل محضرات تحرر مديد extended-release. preparation الغليبرايد (Glibenclamide) :Glyburide نصف العمر 6 ساعات فترة التا ثير 24 ساعة يستقلب (بالا كسدة) إلى مستقلبات فعالة ضعيفة. الغليمبيرايد Glimepiride :نصف العمر 5 ساعات يستقلب بالكبد إلى مستقلبات غير فعالة يمكن إعطاؤه مرة واحدة يوميا يلعب دورا في زيادة حساسية العضالت لإلنسولين. التا ثيرات العكسية لمركبات السلفونيل يوريا: هبوط سكر الدم : عند أخد جرعة زاي دة أو مبكرة وهو شاي ع ا جد عن تناول الغليبرايد. زيادة الوزن (لايمكن وصفه للمرضى البدينين). * في جميع الحاالت السابقة يستخدم اإلنسولين في المعالجة.

44 حمامي Erythema تحسس جلدي. التهاب جلد اضطراب في بعض وظاي ف الكبد اضطربات هضمية. الحمل الجراحة surgery الصدمة النفسية والعصبية Severe stress or trauma الالتهابات الشديدة القصور الكبدي أو الكلوي الشديد. جدول يوضح الحراي ك الدواي ية لا هم مركبات السلفونسل يوريا Activeالمستقلبات الفعالة Durationمدة التا ثير مضادات الاستطباب لمركبات السلفونيل يوريا :. Eqvالجرعة Dose ( mg) (h) metabolites الجيل الا ول Tolbutamide Yes (p-oh derivative) Chlorpropamide Yes (2 -OH and 3 OH groups) Tolazamide No (4-COOH derivative) الجيل الثاني Glipizide No (cleavage of Glyburide (glibenclamide) pyrazine ring) Some (trans + cis 4 - OH groups) Third generation Glimepiride Yes (-OH on CH3 of R group) :Nateglinide و Repaglinide.B شبه بنية الريباغلينايد الكيميائية النواة المرتبطة بالسلوفونيل يوريا في الغليبارايد. أما الناتيغلنايد فھو مشتق من * D- فينيل أالنيل. آلية تأثيرھما مشابھة آللية تأثير السلفونيل يوريا فعاليتھا مرتفعة و ھي ذات بدء تأثير سريع و مدة تأثير قصيرة لذلك تعطى مع الوجبات لمنع ارتفاع سكر الدم بعد الوجبات.postprandial sensitizers: Insulinاألدوية التي تزيد حساسية الخاليا لإلنسولين : Biguanides مركبات ال.A تستخلص من نبات الليلك الفرنسي French lilac و والجزء الفعال هو الغوانيدين guanidine NH H 2 N N H 2 * الذي يحرر الا نسولين

45 الجيل الا ول من مركبات البيغوانيد: ومنها الفينفورمين Phenformin لكن من تا ثيراته المعاكسة حدوث حماض لبني (تحمضن الدم بحمض اللبن) acidosis Lactic وزيادة خطورة الاضطرابات القلبية الوعاي ية. الجيل الثاني من مركبات البيغوانيد : الميتفورمين metformin و هو المستخدم حاليا و نادرا ما يسبب تحمضن دم بحمض اللبن و لكن يجب تجنب مشاركته مع الا دوية المحدثة لهذا التا ثير. آلية التا ثير: معقدة و غير واضحة حتى الا ن و لكن تشمل تقليل انتاج الكبد الغلوكوز من خلال تثبيط استحداث الغلوكوز gluconeogenesis و تثبيط تفكك الغليكوجين بتثبيطه لا نزيم Glucose-6- phosphorylase وكما يقوم بزيادة قبط الغلكوز إلى العضلات و تقليل امتصاص الغلوكوز من الا معاء. ليس له تا ثير على إفراز الا نسولين و لا يسبب نقص سكر الدم على عكس مركبات السلفونيل يوريا حتى عند تناوله بجرعات عالية. كما انه يقلل كل من الغليسريدات الثلاثية و مجمل الكولسترول و LDL و يرفع HDL (تا ثير استقلابي جيد). يعطى لمرضى السكري Type II البدينين لا نه يسبب نقص وزن أيضا. الحراي ك الدواي ية للمتفورمين: العمر النصفي ساعتان يطرحكما هو بالبول لا يرتبط ببروتينات البلاسما. استخداماته الا خرى: في متلازمة المبيض متعدد الكييسات polycystic ovary syndrome المترافق بمقاومة للا نسولين و فرط أندروجينية hyperandrogenism * لا يجوز استعماله عند القصور و هي خافضات لسكر الدم لا تو ثر على إفراز الا نسولين تعمل على زيادة حساسية الا نسولين في الكبد و العضلات كما تنقص من انتاج الكبد للغلوكوز و لا تسبب زيادة وزن. النصفي في البلاسما 3-4 ساعات. منه يرتبط بالا لبومين يطرح في البول و البراز الجرعة 4-8mg يوميا. البيوغليتازون : pioglitazone بعض مستقلباته فعالة العمر النصفي في البلاسما 3-7 ساعات و لمستقلباته ساعة 99% > منه ترتبط بالا لبومين جرعته 15-45mg/day يعطى بشكل وحيد الجرعة لا يوجد دليل على وجود تا ثير سمي الكبدي أو الكلوي و قد يسبب أعراضا هضمية. B مركبات. ( TZD) Thiazolidinediones : 99% الحراي ك الدواي ية : الروزيغليتازون : rosiglitazone توافره الحيوي عند أخذه فمويا 99% ليس لمستقلباته فعالية دواي ية. العمر N N CH 3 N O ROSIGLITAZONE (BRL-49653) O PIOGLITAZONE O O S S NH NH O O

46 أ- على الكبد. Miglitol:( - αمثبطات glucosidase) Acarbose, أنزيم و هي مثبطات عكوسة لا نزيم -α glucosidase المفكك للكاربوهيدرات في الا معاء الدقيقة فهي تبطي من تفكك الكربوهيدرات و امتصاصها. تو خذ في بداية الوجبات لا تسبب نقص سكر الدم أو حماض لبني كما تساعد في تخفيف الوزن (تعطى للبدينين). Acarbose يتم استقلابه بواسطة الفلورا المعوية و أنزيمات الجهاز الهضمي ضعيف الامتصاص (1% منه يمتص فقط).قد يسبب اضطرابات هضمية غثيان اسهال مغص. مضادات الاستطباب: القرحة الكولونية التهاب الا معاء انسداد الا معاء. أدوية السرطان 1- العوامل المؤلكلةagents.Alkylating 2 -القلويدات.Alkaloids 3- مضادات االستقالب.Antimetabolites 4- المضادات الحيوية.Antibiotics -5 األنزيمات.Enzymes -6 الھرمونات.Hormones -7 مركبات البالتين.Platinum compounds 8 دوية السرطان الحديثةcancer. New ant i المؤلكلة Alkylating agents.nitrogen mustards.nitrosoureas.methane sulfonic acid esters.triazines.ethyleneamines العوامل

47 من ابرز ھذه األدوية مشتقات الخردل اآلزوتي ة Nitrogen mustards أول اس تعمال لھ ا ك ان في الحرب العالمية األولى (غ از األع صاب) و وھ ي ذات ت أثير س مي ع صبي ھ ضمي جل دي باإلضافة لكونھا مخرشات شديدة. و استعملت سريريا عام 1942 لعالج س رطان العق د اللمفاوي ة.lymphosarcoma ت ستھدف ھ ذه األدوي ة الحم وض األميني ة الزم ر الكربوك سيلية ال سلفھدريل و مجموع ات االيميدازول الموجودة في البروتينات و الحموض النووية. آلية تأثير الخردل اآلزوتي : تتخلى جزيئة الخردل اآلزوتي عن شاردة كل ور (م ن ال ضروري وج ود الكل ور ف ي بنيت ه) فيت شكل مرك ب وس طي إلكتروفيل يelectrophile ق وي(يح وي عل ى ش اردة ك اربونيوم.(C + carbonium ion ھذا اإللكتروفيل يسعى لتكوين رابطة تشاركية مع أي نكلوفيل nucleophile موجود. الت أثير ال سمي عل ى الخالي ا لھ ذه األدوي ة ي تم بألكل ة ال DNA ب شكل رئي سي ع ن طري ق ارتباط اإللكتروفيل المتشكل بذرة اآلزوت رقم 7 الموجودة في بنية الغوانين. يمكن لجزيئة الخردل أن تتخلى عن شاردة الكلور األخرى و تؤلك ل جزيئ ة غ وانين أخ رى في السلسة األخرى من ال DNA مشكلة رابطة متصالبة.Cross-link إن اإلصابة األولى تسبب تغيرا في ال DNA يمك ن حذف ه بواس طة األنزيم ات الم صححة لكن االرتباط المتصالب بين سلسلتي ال DNA يعطل انقسامه. االستعمال السريري: المركبات التالية ھي من مشتقات الخردل المستعملة سريريا (تختلف فيما بينھا بطبيعة الجذر R)..Cyclophosphamide.Ifosphamide. Chlorambucil.Melphalan ت ستعمل م شتقات الخ ردل اآلزوت ي ف ي ع الج ابي ضاض ال دم داء ھ ودجكين و أم راض اللمفوم ا األخرى. المقاومة للدواء: يمك ن ألنزيم ات الح ذف ف ي ال DNA ال تخلص م ن الجزء المؤلكل.

48 القلويدات Alkaloids قلويدات الفنكا : Vinca alkaloids - الفينكريستين.Vincristine - الفينبالستين.Vinblastine آلي ة تأثيرھ ا: تعم ل القلوي دات عل ى تثب يط انق سام الخلي ة بارتباطھ ا الن وعي بب روتين التوب ولين.tubulin التوب ولين المف رد يت ألف م ن تح ت وح دتين α و subunits β يمك ن أن يجتم ع م ع توب ولين آخ ر * بشكل ديمير Dimer و من ثم بوليمير لتشكيل خيوط المغزل microtubules (التي تقوم بنق ل الصبيغيات لقطبي الخلية أثناء االنقسام). فالقلويدات أدوية سرطان نوعية تعمل على إيقاف الطورM أما العوامل المؤلكلة فھي أدوية غي ر نوعية. االستعمال السريري: : Vincristine الفينكريستين 1- ي ستعمل ف ي المعالج ات الم شاركة ف ي ع الج ابي ضاض ال دم الطف ولي الح اد childhood acute leukemias بن سبة ش فاء عالية 80-90% من المرضى. 2- في عالج داء ھودجكين وlymphoma.Non-Hodgkin s الفينبالس تينVinblastine : ي ستعمل بالم شاركة م ع ال سيس بالت ين و البيلوماي سين لمعالج ة أورام الخ صية المنت شرة metastatic testicular.tumors مالحظ ة: ( Paclitxel) Taxol ھ و أي ضا م شتق نب اتي بالمقارن ة م ع قلوي دات الفنك ا نج ده يرتبط مع خيوط المغزل و ھي في حالة البوليمير. مضادات االستقالب Antimetabolites ھ ذه األدوي ة يمكنھ ا تثب يط نم و الخالي ا المنق سمة ب سرعة مث ل نق ي العظ م bone marrow وخاليا بطانة األمعاء في الجھاز الھضمي. تت داخل م ضادات االس تقالب * ف ي عملي ات اص طناع الحم وض النووي ة حي ث ت ؤثر عل ى اصطناع البورين والبيرميدين. تقسم لثالثة أنواع: a) األنتي فوالت.Antifolates.Purine analogs محاكيات البورين (b.pyrimidine analogs محاكيات البيرميدين (c :(Methotrexate) Antifolates األنتي فوالت (a يعتبر حمض الفوليك Folic acid م ن المركب ات ال ضرورية الص طناع مكون ات الحم وض النووي ة مث ل البورين ات و البيرمي دينات (حي ث تلع ب م ستقلباته دور رك ازة أنزيمي ة ف ي تف اعالت نق ل الزم ر الحاوي ة عل ة كرب ون واح د مث ل المتي ل) لك ن يج ب أن ي ستقلب ف ي الخلي ةإلى تتراھي دروفوالت بواس طة أن زيم ديھي دروفوالت ري دكتاز dihydrofolate * * خيوط المغزل أيضا توجد بشكل أساسي في المحور االسطواني في الخاليا العصبية كما تقوم بنقل البروتينات و المواد الغذائية داخل الخلية. التسمية األصح ھي مثبطات اصطناع الحموض النووية لكنھا سميت مضادات االستقالب تجاوزا.

49 reductase (و ذل ك بع د تحوي ل حم ض الفولي ك ل دي ھي درو فولي ك أس يد بواس طة أن زيم مشابه). الميتوتركسات مشابه بني وي للديھي دروفوليك أس يد ق ادر عل ى االرتب اط ب أنزيم ديھي دروفوليك ريدكتاز و تثبيطه مما يعطل تشكل الحموض النووية في الخلية. م ن الم شابھات البنيوي ة األخ رى للفولي ك أس يد : أمين وبترين Aminopterin أمتي وبرين.Amethoperin االستعمال السريري: - في عالج سرطان المشيمة الحملي.gestational choriocarcinoma - عالج ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد عند األطف ال acute lymphocytic leukemia in children لكن تأثيره محدود في معالجة ابيضاض الدم عند الكبار. :purine analogues محاكيات البورين (b و ھي مشابھات بنيوية للبورين :.(6-MP, Purinethol) مركابتوبورين mercaptopurine-6-6.(6- TG) thioguanine ثيوغوانين -6-6 تثبط اصطناع النكليوتيدات و تمنع اصطناع الDNA بشكله الصحيح. االستعمال السريري: في عالج ابيضاض الدم و نسبة استجابة األطفال للعالج أكبر من الكبار. - 6-MP في عالج ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد lymphocytic leukemia أما يستخدم - acute nonlymphocytic فإنه يستخدم لعالج ابيضاض الدم الاللمفاوي الح اد -6 TG. leukemia

50 : pyrimidine analogues محاكيات البيرميدين (c و ھي أيضا مشابھات بنيوية للبيرميدين :.5-FLUOROURACIL فلوريوراسيل -5.cytosine arabinoside سيتوزين أرابينوزيد ھذه األدوية تتداخل في اصطناع الRNA. حيث تثبط ھذه األدوية أنزيم thymidylate synthetase و ھ و األنزيم األساسي في اصطناع الثيميديالت. االستعمال السريري: - ف ي ع الج س رطانات الث دي المنت شرة Metastatic carcinomas of the breast وسرطانات الجھاز الھضمي. - استخدمت موضعيا لعالج سرطانات الخاليا القاعدية للجلد.Basal cell carcinomas المضادات الحيوية Antibiotics عزلت ھذه المضادات الحيوية من الجراثيم العقدية Streptomyces ت ؤثر ھ ذه األدوي ة ب شكل ال نوعي على دورة الخلية. من ھذه األدوية: األكتينومايسين :(Actinomycin (D Dactinomycin يرتبط بغ وانين ال DNA كم ا يث بط ن سخ ال RNA م ن ال DNA بتثبيط ه ألن زيم RNA polymerase وي ؤثر بجرعات اكبر على اصطناع الDNA. جمي ع أن واع ال RNA تت أثر بھ ذه األدوي ة و لك ن ال RNA الريب وزومي ribosomal RNA أكثر حساسية لھذه األدوية. chelator م ستخلب بالم اء المنحل ة الغليكوببتي دات م ن :Bleomycin البيلوماي سين للمعادن يرتبط بالحديد Fe و ھو يحرض على تحطيم الDNA. يثبط اصطناعه و اصطناع الRNA. و يرتبط بالDNA :Adriamycin أدريامايسين االستعمال السريري: ي ستعمل األكتينوماي سين ب شكل رئي سي لع الج األورام ال صلبة عن د األطف ال pediatric solid.tumors

51 األنزيمات Enzymes 1- أنزيم :L-asparaginase يحلم ه ھ ذا األن زيم األس بارجين L-asparagine إل ى األس بارتات.L-aspartate تكمن فعالية ھذا األنزيم في كون بعض الخاليا السرطانية غي ر ق ادرة عل ى اص طناع األس بارجين (لع دم احتوائھ ا عل ى أن زيم أس بارجين س نثاز) فتح صل علي ه م ن الجري ان ال دموي و تطبي ق ھ ذا الدواء يؤدي لحرمانھ ا من ه. لك ن مقاوم ة ھ ذا ال دواء س ھلة م ن بع ض أن واع ال سرطان حي ث أنھ ا ليست بحاجة لألسبارجين و يمكن أن تلجأ آلليات أخرى في االستعاضة عن األسبارجين. اس تعمال ھ ذه األدوي ة اقت صر عل ى ابي ضاض ال دم اللمف اوي الح اد acute lymphocytic.leukemia 2- الھيدروك سي يوري ا :Hydroxyurea يث بط الھيدروك سي يوري ا أن زيم ribonucleotide reductase و بالت الي يمن ع ت شكل النكليوتي دات المنقوص ة األك سجين أي يمن ع ت شكل المكون ات الرئيسية للDNA. يستعمل في معالجة ابيضاض الدم الحبيبي المزمن.chronic granulocytic leukemia الھرمونات Hormones GLUCOCORTICOIDS ESTROGENS ANTIESTROGENS Androgen antagonists 1- الكورتيكوئيدات السكريةGLUCOCORTICOIDS : تثبط تك اثر الخالي ا اللمفاوي ة و تستعمل لعالج ابيضاض الدم و اللمفوما. 2- االستروجيناتESTROGENS : تستعمل في سرطان البروستات حي ث أنھ ا تمن ع تشكل األندروجين بآلية التلقيم الراجع السلبي. ت ستخدم أحيان ا لمعالج ة س رطان الث دي بعد سن اليأس. 3- مضادات االستروجينANTIESTROGENS : التاموكسيفين حاصر تناف سي لالس تراديول و ھو مثبط لتكاثر الخاليا الثديية في سرطان الثدي. 4- حاص رات األن دروجينantagonists Flutamide : Androgen حاص ر أن دروجيني يستخدم في سرطان البروستات. - البروجسترون يستخدم لعالج سرطان الرحم. - :Octerotide مشابه للسوماتوستاتين فھو مثبط لھرمون النمو (ال يعطى لوحده). مركبات البالتين اكتشف الت أثير القات ل لھ ذه المركب ات عل ى خالي ا مزروع ة حيث أنھا قتلت جميع الخاليا السليمة و السرطانية و توج ه حاليا الدراسات لتكون أكثر نوعية. من أھم مركبات ھذه الطائفة السيس بالتين :Cisplatin آبي ة ت أثيره م شابه آللي ة ت أثير العوام ل المؤلكل ة حي ث يستبدل شاردتي الكلور في بنيته بنوى نكليوفيلية. Platinum compounds

52 فھو يرتبط بالDNA و يشكل معه روابط متصالبة Cross-links و يعطل انقسامه. آث ار ال سيس البالت ين الجانبي ة قوي ة و س امة ل ذا ي ستخدم بالم شاركة م ع أدوي ة أخ رى أو ت ستخدم مركبات البالتين األخرى األخف تأثيرا مثل الكاربوبالتين.Carboplatin االستعمال السريري: تستعمل مركبات البالتين لعالج األورام الصلبة التالية: سرطان الخصيتينcancer : testicular بالمشاركة مع البيلومايسين و الفينبالستين. سرطان المثانةcancer. bladder سرطان الرأس و الرقبة : بمشاركة البيلومايسين و الفلورويوراسيل. س رطان ال رحم : بالم شاركة م ع ال سيكلوفوسفاميد cyclophosphamide أو. doxorubicin * سرطان الرئة: بالمشاركة مع. etoposide مشاكل المعالجة الكيميائية Obstacles in chemotherapy تقتل أدوية السرطان باإلضافة للخاليا السرطانية العديد من الخاليا الجسمية ال سليمة الت ي تتك اثر بسرعة مثل : خاليا بطانة األمعاء نقي العظام و الجريبات الشعرية. مما ي ؤدي آلث ار جانبي ة غي ر مرغوبة. أدوي ة ال سرطان الم ؤثرة عل ى ال DNA ق د تك ون أي ضا عوام ل م سرطنة حي ث يمك ن أن ت سبب طفرات مؤدية لحدوث سرطانات أخرى (في الغالب ابيضاض دم). التأثيرات السمية : 1- تثب يط نق ي العظ ام :Bone Marrow Suppression ي ؤدي لفق ر دم Anemia انخف اض تعداد الكريات البيض انخفاض تعداد الصفيحات الدموية( يؤدي لمشاكل في التئام الجروح). 2- اضطرابات ھضمية : التھاب الفم Stomatitis إسھال Diarrhea غثي ان و إقي اء (ق د يع زى لسبب ھضمي لكن 98% من الحاالت سببھا نفسي). 3- فقدان الشعرAlopecia. 4- العقم عند الرجال. 5- ف رط حم ض الب ول ف ي ال دم :Hyperuricemia ألن حم ض الب ول ين تج ع ن تحط م األس س البورينية. 6- ت سرب ال دم م ن األوعي ة الدموي ة لألن سجة :Extravasation ب سبب ھ شاشة بطان ة األوعي ة التي تتبدل دائما. 7- ھناك أعراض جانبية خاصة بكل دواء. يقوم ھذا الدواء بتثبيط اصطناع الDNA باإلضافة لتثبيطه وظيفة الميتوكوندريا. *

53 آليات مقاومة الخاليا ألدوية السرطانMechanisms :Resistance ق د تك ون المقاوم ة بدئي ة ب سبب ع دم فعالي ة ال دواء المعط ى أو مكت سبة حي ث تق وم الخالي ا بإيج اد آليات لمقاومة الدواء مثل: - إنقاص نقل الدواء للخاليا. - إنق اص ألف ة الجزيئ ات الم ستھدفة لألدوي ة: ل دينا دواء مع ين ي رتبط بموق ع مح دد م ن الDNA تقوم الخاليا بتوليد طفرة تمنع ارتباط الدواء بھذا الموقع. - تن شيط آلي ات حيوي ة بديل ة لمعاوض ة المركب ات الت ي يث بط اص طناعھا بت أثير األدوي ة (كالتتراھيدروفوليك أسيد و األسبارجين). األنزيمات المصلحة للDNA قد تصلح أي خطأ تسببه األدوية مدخل: ارتفاع شحوم الدم واألدوية الخافضة للشحوم Dyslipidimia and Hypolipidemic agents يعتبر إرتفاع شحوم الدم Dyslipidimia الغليسيريدات الثلاثية في المصل. مصطلحا عاما يدل على ارتفاع الكوليسترول أو ويشار إلى الحالة التي يت ارفق فيها ارتفاع كل من الكوليسترول (أكبر من (200mg/dl والغليسيريدات الثلاثية بارتفاع الشحوم المشترك.Combined Dyslipidimia يمثل كل من التهاب البنكرياس عواقب ارتفاع شحوم الدم. panceatitis والتصلب العصيديatherosclerosis أحد أهم

54 يتنوع مدى الت اركيز المصلية للكوليسترول الكلي باختلاف المجموعات البشرية و \يت اروح المستوى الطبيعي للكوليسترول وسطيا بين( (mg/dL الكوليسترول الغذائي :Dietary Cholesterol يعد الكبد مسؤولا عن اصطناع الكولس ترول وهو ستيرول غولي OH) ( C 27 H 45 موجود في كمكون لجدار الخلية وكطليعة لاصطناع الحموض الصف اروية الخلايا الحيوانية, وله دور هام وبعض الهرمونات. يمتص نصف الكولسترول الغذاي ي من القناة الهضمية, ويطرح منه يوميا كمية حموض صف اروية. فا ذا افترضنا كمية الو ارد الغذاي ي من الكوليسترول 1gr بشكل 400mg فا ن 200mg منها ستمتص فقط, وسيطرح منها 1gr (و تا تي ال 800mg الباقية من الاصطناع الحيوي داخل الجسم de novo.(synthesis لذلك فالوارد الغذاي ي لا يؤثر كثي ار على ت اركيز الكوليسترول في الجسم الداخلي. الليبوبروتينات :lipoproteins يتم نقل الليبيدات والكوليسترول في الجريان مثلما يؤثر الاصطناع الدموي على شكل معقدات Complexes كبيرة مؤلفة من الليبيدات والبروتينات تعرف بالليبوبروتين. lipoprotein هذه المعقدات مسؤولة عن نقل الليبيدات من الا معاء الى الكبد (الطريق الخارجي (exogenous ونقل الليبيدات من الكبد الى الا نسجة المحيطية (الطريق الداخلي.(endogenous تتا لف هذه الجسيمات من نواة مركزية شحمية كارهة للماء (غليسيريدات واست ارت الكولسترول مغلفة بغلاف محب للماء مكون من مواد قطبية (الفوسفوليبيدات الكولسترول الحر والا بوليبوبروتيناتapolipoprotein الم ارفقة - وتسمى apoproteins اختصا ار ). أنواع الليبوبروتينات: يوجد خمس أنماط أساسية من الليبوبروتين تختلف عن بعضها بنسبة الليبيدات في المركز وبنمط الا بوبروتين apoprotein

55 كما أنها تختلف بالحجم والكثافة (يتم قياس هذه الخاصية بالتثفيل الفاي قultracentrifugation ). تقسم بحسب ارتفاع الكثافة إلى: الكيلوميكرونات :chylomicrons على سطحها أبوبروتين وأبوبروتينApoprotein من النمط وهي الا كبر حجما قطرها nm ويوجد Apoprotein B 48 من الا نماط( A,C,E ) بشكل عام بشكل خاص, تصطنع في الا معاء. Very Low-Density (VLDL) الليب وبروتين ذو الكثاف ة المنخف ضة ج دا :Lipoprotein يفرز من الكبد يحوي الغليسيريدات الثلاثية TG) ( بشكل ري يسي قطره 30-80nm على سطحه أبوبروتين من النمط.B 100 يشكل طريقة لنقل التري غليسيريد من الكبد الى النسج المحيطية,حيث يصطنع الكبد الكولسترول ويفرزه بشكل VLDL الذي يتحول إلى ILD ثم إلى. LDL.A II الليبوبروتين منخفض الكثافة (LDL) :Low Density Lipoprotein ويسمى الكوليسترول السيءcholeserol bad قطره 20-30nm ويحوي أبوبروتين من النمط يتكون LDL من الكوليسترول بشكل ري يسي وهو مسؤول عن نقل الكولسترول من الكبد الى الا نسجة المحيطية. ارتفاع سوياته يت ارفق بشكل ري يسي ال LDL الطبيعي أقل من.100mg/dl مع التصلب العصيدي وأم ارض الش اريين يكون مستوى الليبوبروتين متوسط الكثافة (IDL) :Intermediate-Density Lipoprotein وهو مرحلة وسطية بين VLDL و.LDL الليبوبروتين عالي الكثافة (HDL) :High-Density Lipoprotein ويسمى الكوليسترول الجيد قطره 7-20 nm يقوم بتجميع الكوليسترول من الا نسجة المحيطية وخاصة جد ارن الش اريين ويحدث خطر التصلب العصيدي إذا انخفض مستوى HDL عن.40mg/dl LP(a) lipoprotein دوران الليبوبروتين: يملك كل نمط من هذه الليبوبروتينات دو ار نوعيا في نقل الليبيدات عبر الدو ارن ويوجد لهذا النقل طريقان داخلي endogenous وخارجي.exogenous ١- الطريق الخارجي :Exogenous

56 يتم فيه امتصاص الغليسيريدات الثلاثية TG والكوليسترول من الجهاز الهضمي, من ثم نقلها ضمن اللمف ثم إلى البلاسما على شكل كيلوميكرونات, وتنقل إلى الا وعية الشعرية في كل من العضلات والنسيج الشحمي حيث يتم حلمهة الغليسيريدات الثلاثية المركزية بواسطة أنزيم Lipoprotein Lipase وتقبط وبذلك (بعد تا ثير الليباز على الكيلوميكرون) تتحول الكايلوميكرونات إلى ما يسمى Chylomicrons remnants (أو ما يعرف بالبواقي) وهي جزيي ات أصغر من جزيي ات الكيلوميكرون (قطرها -30 uptake هذه النسج الحموض الدسمة المتحررة. (50nm تم ارل remnants إلى الكبد وترتبط بمستقبلاتها الخاصة على سطح الخلية الكبدية hepatocyte وتبلعم بعملية Endocytosis (البلعمة الخلوية). يتحرر الكوليسترول ضمن الخلية الكبدية, ويدخل في عدة طرق منها التخزين أو الا كسدة أو قد يتحول إلى حموض صف اروية bile acids أو يتم طرحه إلى الصف ارء دون تغيير, بشكل بديل في الطريق الداخلي عبر نقل.VLDL -٢ الطريق الداخلي : Endogenous يتم فيه نقل الكوليسترول والغليسيريدات الثلاثية المصنعة حديثا على شكل VLDL قد يدخل إلى العضلات والنسيج الشحمي حيث يتم حلمهة الغليسيريدات الثلاثية بتا ثير أنزيم ليبوليباز (مختلف عن الليبوليباز الهضمي) ويتم أخذ الحموض الدسمة المتحررة كما سبق. خلال هذه العملية تخسر جسيمات الليبوبروتين من حجمها حيث تتحول إلى IDL وتصبح بالنهاية عبارة عن LDL (معظمه من الكوليسترول)الذي يمثل مصدر الكوليسترول اللازم للغشاء الخلوي ولاصطناع الستيروي يدات والحموض الصف اروية. تا خذ الخلايا ال LDL عبر عملية Endocytosis عبر مستقبلات ال LDL التي تتعرف على الا بوليبوبروتين الخاص ب,LDL حيث يتم بلعمة المستقبلات وهي مرتبطة ب تشكل حويصلات coated vesicles التي تندمج مع الفجوات الحامضي PH) منخفض) مما يجبر المستقبلات على الانفصال عن الخلية. LDL حيث Endosomes ذات الوسط LDL والعودة إلى سطح

57 تدخل LDL إلى الليزوزومات (التي تحوي أنزيمات بروتياز ليباز) حيث يتحرر فيها الكولسترول وتتحول البروتينات الم ارفقة الى حموض أمينية. يستخدم الكولسترول في بناء الغشاء الخلوي, وقسم منه يؤستر, وقسم يدخل إلى النواة حيث ينظم اصطناع الكولسترول الداخلي وكذلك ينظم اصطناع مستقبلات.LDL قد تخضع جسيمات LDL إلى أكسدة وبلعمة من قبل البالعات الكبيرة مما يؤهب لتشكل لويحات عصيدية. يمكن للكوليسترول أن يعود للبلاسما من الخلايا على شكل.HDL العالقة بين مستقبالت LDL و الكولسترول: زيادة ت اركيز الكولسترول الحر تؤدي إلى تلقيم ارجع سلبي على اصطناع الكولسترول(بتثبيط أنزيم (HMG-CoA reductase وقبطه, فتزداد أسترته (بواسطة أنزيمات (ACAT وكذلك تؤدي الى نقص اصطناع مستقبلات.LDL أما انخفاض ت اركيزه تؤدي لتنشيط أنزيم بروتياز الذي يفعل SREBP الذي ينتقل إلى النواة ويرتبط بال DNA وينشط نسخ الRNA الذي يتواسط اصطناع مستقبلات.LDL مالحظة: بعض الا دوية (خاصة

58 الستاتيناتstatins ) تقلل من ت اركيز ال LDL في الدم عن طريق تنشيط اصطناع هذه المستقبلات في الخلايا الكبدية. إرتفاع شحوم الدم قد يكون ارتفاع شحوم الدم :Dyslipidimia األنماط األولية الرتفاع شحوم الدم: تحدد و ارثيا وهي تقسم لثلاثة أنواع : أو ثانوياseconadry : primary أوليا Dyslipidimia 1- ارتفاع كولسترول الدم العائلي :Familial Hypercholesterolemia يت ارفق بحدوث آفة نقص تروية القلبdisease ischemic heart وهو ناتج عن خلل في أحد جينات مستقبلات ال LDL وتصل مستويات الكولسترول المصلية عند المريض البالغ (متماثل اللواقح Homozygot )إلى,1000mg/dl ويستعمل النياسين Niacin مع الا تورفاستاتين atorvastatin للعلاج أما الريزينات resins فتا ثيرها ضعيف في هذه الحالة. 2- ارتفاع شحوم الدم العائلي المرتبط بخلل اإليبوليبوبروتينB : Familial Ligand-Defective Apolipoprotein B يحدث فيه خلل في الا بوليبوبروتين B مما ينتج عنه تعطيل عملية البلعمة الخلوية لجسيمات LDL (عدم تعرف المستقبل على الجسيم) ينتج عنه حالة متوسطة الشدة من ارتفاع كولسترول الدم ويمكن علاج هذه الحالة بالنياسين الذي يعمل على إنقاص المستويات المصلية من LDL أما الستاتينات فتا ثيرها أقل وذلك لا ن المشكلة تكمن في LDL نفسها و ليس في المستقبلات الو (الستاتينات ارثي). تعمل على زيادة تعبير ٣- ارتفاع الغليسيريدات الثالثية األولي :Primary Triglyceridemias وفيه ترتفع الكيلوميكرونات و VLDL بشكل أساسي, وعندما تصل مستويات الغلسيريدات الثلاثية المصلية إلى 800mg/dl أو أكثر يصبح أنزيم الليباز غير قادر على حلمهة هذه الغلسيريدات الثلاثية, وبالتالي يصاب المرضى بالتهاب البنكرياس الحاد يستعمل النياسين ومشتقات حمض الفيبريكderivatives fibric acid في علاج هذه الحالة. األنماط الثانوية الرتفاع شحوم الدم: وهي نتيجة لا م ارض أخرى (تعتبر أولية) مثل: الداء السكري :DM يحدث بشكل أساسي ارتفاع شحوم الدم المختلط. فرط نشاط الدرق :hyperthyroidism تبقى الغلسيريدات الثلاثية ثابتة ويرتفع الكولسترول.

59 :Birth تزيد الغلسيريدات الثلاثية Control Pills استخدام مانعات الحمل والكوليسترول(أيضا مختلط ). الكحولية المتلازمة الكلوية قصور الكلية المزمن أم ارض الكبد أو تناول الا دوية مثل protease (المستعملة لعلاج نقص المناعة مثبطات البروتيازinhibitors المكتسبAIDS ) أو المد ارت الثيازيدية. الا نماط الا ساسية للا دوية الخافضة للشحوم المستعملة سريريا : الستاتيناتStatins.(Atorvastatin, Pravastatin, Lovastatin) الفيب ارت.(Gemfibrozil and Fenofibrate) Fibric Acid Derivatives الريزينات التي ترتبط بالحموض الصف اروية Bile Acid Binding Resins.(Cholestyramine, Colestipol ) حمض النيكوتيني Nicotinic acid (ويسمى Niacin أو.(B 3 الا يزيتيميب.Ezetimibe Inhibitors( HMG-CoAالستاتينات Reductase ), Atorvastatin,Fluvastatin,Simvastatin, Pravastatin,Lovastatin.Rosuvastatin التركيب الكيميائي: الستاتينات مشابهة كيمياي يا ل (HMG- hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A.CoA) يعتبر HMG-CoA Reductase الا نزيم الري يسي (المحدد (rate limiting في عملية اصطناع الكوليسترول, وهو يعمل على تحويل ال HMG-CoA إلى. Mevalonic acid لذا تعتبر الستاتينات مثبطات تنافسية نوعية وعكوسة لهذ الا نزيم(تتنافس مع.(HMG-CoA ينتج عن استعمال هذه الا دوية انخفاض في اصطناع الكوليسترول الكبدي مؤديا إلى زيادة اصطناع مستقبلات LDL مما يؤدي لا نقاص ت اركيز LDL من الدم, لذلك فا ن التا ثي ارلا ساسي للستاتينات هو إنقاص ت اركيز كوليسترول.LDL تقوم الستاتينات أيضا

60 لا إ با نقاص الغليسيريدات الثلاثية المصلية, وتزيد ت اركيز الكوليسترول. HDL يسبب. HMG-CoA تثبيطا طويل الا مد لReductase atorvaststin endothelial :enos وفعالية expression تأثيرات الستاتينات األخرى: تحسين وظاي ف البطانة الوعاي ية (زيادة تعبير.nitroc oxide وبالتالي زيادة اصطناع,(nitric oxide synthase الحرائك الدوائية: الجرعة الفموية تمتص بشكل جيد وتستقلب في الكبد حيث مركز تا ثيرها. يعتبر سيمفاستاتين (simvastatin) lovastatin and طليعة دواء prodrug لوفاستاتين و يتحولان في الجهاز الهضمي إلى شكلهما الفعال. (%٢٠) الا ط ارح: بشكل أساسي في الصف ارء وجزء قليل يطرح في البول. T 1/2 =14 يت اروح نصف العمر بين ١-٣ ساعات باستثناء atorvastatin الذي له نصف عمر hrs التأثيرات الجانبية: إن مثبطات HMG-CoA Reductase جيدة التحمل, ولكن قد تظهر بعض التا ثي ارت غير المرغوبة مثل: اضطربات هضمية. سمية كبدية(لا تستدعي إيقاف العلاج في حال المدمنين على الكحول أو المصابين أساسا بمرض كبدي عندها يجب إيقافها فو ار ). لا توصف للحوامل فهي مولدة للطفرة.teratogenic االستعماالت السريرية: تستخدم بشكل أساسي في: ارتفاع كولسترول الدم العاي لي. فرط شحوم الدم المت ارفق مع زيادة تركيز الكولسترول. Fibric Acid Derivatives الفيبرات ciprofibrate يستعمل العديد من مشتقات Fibric acid (الفيب ارت) bezafibrate بما فيها.clofibrate و fenofibrate gemfibrizol

61 تحدث هذه الا دوية انخفاضا ملحوظا في VLDL الجاي ل في الدم وبالتالي تخفض الغليسيريدات الثلاثية مع تا ثير خفيف إن آلية تا ثير الفيب ارت معقدة فهي تعتبر شادات لمستقبلات 10% في إنقاص LDL وتزيد 10% من.HDL Peroxisome preliferator- activated Receptor من النمط,(PPARα) α وهو مستقبل ينتمي لعاي لة المستقبلات النووية (يؤثر با لية النسخ الجيني) وزيادة اصطناع apo A-I وهو مسؤول عن تحفيز الا كسدة التدركي ة β للحموض الدسمة و apo A-II مما يؤدي لزيادة ت اركيز.HDL كما تعمل على زيادة تعبير (expression) lipoprotein lipase وبالتالي تزيد من حلمهة الغليسيريدات الثلاثية في الكيلوميكرونات و VLDL وتحرر الحموض الدسمة ليتم تخزينها في النسج الشحمية واستقلابها في العضلات المخططة. وتعمل الفيب ارت على إنقاص إنتاج VLDL الكبدي وتزيد من قبط LDL الكبدي, وبالاضافة لهذه التا ثي ارت على الليبوبروتينات فالفيب ارت تنقص من الفيبرينوجين البلاسمي عملية الخثار). الحركية الدوائية: يمتص جيدا" ويط رح معظمه ٧٠% التأثيرات الجانبية: طفح جلدي. اضط اربات نظم قلبيةarrhythmias. اعتلال عضلة القلبmyopathy اضط اربات هضمية. انخفاض كالسيوم الدم بدون تغيير نصف العمر تقريبا ١.٥ ساعة. (الذي يدخل في hypokalemia و الا مينوت ارنسفي ارز وارتفاع الفوسفاتاز القلوية. تشكل حصيات م اررية.cholesterol gallstones مضادات االستطباب: القصور الكبدي والكلوي. انسداد القناة الم اررية يؤهب الكلوفيب ارت لتشكل حصيات م اررية. االستعماالت السريرية: ارتفاع الشحوم المختلط الغليسيريدات الثلاثية لا نه ينقص انتاج.VLDL (ارتفاع الغليسيريدات الثلاثية والكوليسترول) و مرضى ارتفاع

62 الريزينات التي ترتبط بالحموض الصفراوية Bile Acid Binding Resins يعتبر colestyramine و colestipol من ريزينات التبادل الا نيوني فعندما تؤخذ عن طريق الفم تقوم بالارتباط بالحموض الصف اروية, وبالتالي حجزها ضمن الا معاء وطرحها مع البر از, وتمنع إعادة امتصاصها ودخولها للدو ارن الكبدي فتكون النتيجة إنقاص مدخول الكوليسترول من الا معاء وازدياد استقلاب الكوليسترول ضمن الكبد إلى الحموض الصف اروية.حيث أن زيادة طرح الحموض الصف اروية بشكل معقدات مع الريزينات يؤدي الى زيادة أكسدة الكولسترول الكبدي إلى حموض صف اروية مما يؤدي إلى نقص ت اركيز الكولسترول مما يؤدي إلى زيادة التعبير الو ارثي لمستقبلات LDL في الخلايا الكبدية (ما يسمى,(upregulation ينتج عنه زيادة في إ ازلة LDL من الدم و انقاص ت اركيز الكولسترول LDL في البلاسما. مالحظة: لا تتا ثر ت اركيز كوليسترول HDL في البلاسما بهذه الا دوية. التركيب الكيمياي ي:هي بوليمي ارت ذات شاردة موجبة. التأثيرات الجانبية : بما أن الريزينات لا تمتص فا ن السمية الجهازية systemic toxicity تكون قليلة, ولكن الا ع ارض الهضمية مثل الغثيان وانتفاخ البطن abdominal bloating والا مساك تكون شاي عة ومتعلقة بالجرعة (أي تزول لدى خفض الجرعة). عموما, الريزينات غير مستساغة unappetizing ولذلك يتم تعليقها ضمن عصير الفواكه. التداخالت الدوائية: تتدخل هذه الا دوية بامتصاص الفيتامينات المنحلة بالدسم (K,A),D,E and بعض الا دوية مثل الكلورثيازيد الديجوكسين والوارفارين. وبامتصاص